肾病综合征是儿童常见的肾小球疾病，疾病本身引起的并发症包括感染、血栓、急性肾损伤，药物引起的并发症有急性肾上腺皮质功能不全，现对上述并发症的发生和处置进行阐述。
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肾病综合征(NS)是儿童常见的肾小球疾病，16岁以下儿童发病率报道不一(1/10万~3/10万)，我国部分省、市医院住院患儿统计资料显示，原发性NS占儿科住院泌尿系疾病患儿的21%~31%，笔者所在单位为20.1%。在儿科临床诊疗过程中NS的并发症可以为疾病本身引起，也可以由治疗药物引起，疾病本身引起的常见并发症包括感染、血栓、急性肾衰竭，药物引起的并发症有急性肾上腺皮质功能不全，并发症的发生和处置严重影响诊疗和预后，故应高度重视。早期发现、早期诊断和治疗可改善预后。相关的新的治疗策略仍在不断探索中，现主要介绍NS常见并发症的诊断和治疗新进展。
儿童NS最常见的死亡原因为感染，且侵袭性细菌感染的发生率为1%~2%[1]。意大利的一项关于218例初发NS的研究表明：16例患儿合并细菌感染、10例合并病毒感染、1例真菌感染[2]。感染的这种高发率与免疫球蛋白的丢失、补体系统的失衡、调理作用的缺陷及T淋巴细胞功能的改变均有关系[3]。同时患儿皮肤水肿、蛋白质营养不良及免疫抑制剂的使用均大大增加了NS患儿的易感性。低丙种球蛋白血症常发生于疾病初期，但在NS复发及恢复期常伴IgG亚类的缺失，在NS复发的早期，常表现为IgG-1的缺失，在后期IgG-1-3缺乏，而IgG-2的不足可持续12个月[4]。IgG-1是IgG中最重要的亚型，具有很强的激活补体和结合吞噬细胞的能力，IgG-3对蛋白质和多肽类抗原产生免疫应答中常表现出较IgG-1更高的亲和力，IgG-2在对多糖抗原的免疫应答中起反应，IgG-2降低往往与肺炎链球菌和/或流感嗜血杆菌引发的呼吸道感染相关[5]，与临床复发患儿常并反复呼吸道感染相符，提醒临床医师需要在复发患儿中寻找诱因，同时加强免疫支持治疗。感染部位最常见的为呼吸道感染，其次为腹膜炎、尿路感染、皮肤感染、肠道感染、蜂窝组织炎及无明确感染源的菌血症，国内文献报道以呼吸道感染为主，其次为尿路感染[6,7]。笔者就遇到2例先天性NS以蜂窝组织炎为首发表现住院患儿。
呼吸系统感染的发病最常见，随住院时间的延长院内感染也不少见，发病以冬季为主，也有文献报道无明显季节性差异，以上呼吸道感染为主，其次为支气管炎、支气管肺炎，临床症状以咳嗽、咳痰为主，其次为发热、喘息[8]。在频复发和耐药患儿中随着免疫抑制剂使用的增多，真菌感染也不少见，笔者单位遇到1例怀疑卡氏肺孢子菌感染，家长放弃治疗。由于免疫抑制剂的使用，外周血象和体温并不能反映感染情况，关注患儿精神状况和临床表现，完善相关实验室辅助检查和影像学检查，明确感染病灶，必要的积极抗感染治疗同时注意全身症状的改善，加强支持治疗以缩短病程。
文献报道血清IgG水平低的NS患儿，其尿路感染及NS复发的风险是血清IgG水平正常的NS患儿的6.63倍[6]，尿路感染可在NS患儿发生时同时伴随，也是NS复发的主要诱因。尿路感染患儿的临床症状常不典型，无症状菌尿多见，致病菌以革兰阴性杆菌为主，耐药率高；革兰阳性球菌感染有上升趋势[9]。在临床工作中发现对激素依赖或激素耐药患儿随病程延长发生尿路感染的机会增加，耐药病原菌呈增多趋势，病原菌大肠埃希菌为主对亚胺培南的耐药率最低，其次为哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、呋喃妥因等，而对氨苄西林、环丙沙星、氧氟沙星等耐药率均很高。肠球菌引起的尿路感染已占据第3位，应引起临床医师的高度重视。肠球菌对呋喃妥因、万古霉素敏感，而对氨苄西林、环丙沙星、头孢曲松、头孢唑林、庆大霉素、复方磺胺甲
唑等有较高的耐药性，提示在尿培养结果出来之前，可首选含酶抑制剂抗生素治疗。
NS患儿发生腹膜炎的比例为2%~17%，远高于成人患者，分析可能与NS患儿在单位体表面积糖皮质激素的用量上高于成人有关，由于NS患儿有大量腹腔积液，起病相对较缓；腹痛范围多为全腹疼痛，局限疼痛不多见；腹痛程度不剧烈，甚至轻微不易察觉；腹膜刺激征不明显。易漏诊导致病情突然恶化，需要临床医师予以重视[10]。有文献报道了5例以原发性腹膜炎为首发症状的NS患儿，临床表现为腹痛(98%)、发热(95%)、恶心和/或呕吐(71%)、反跳痛(85%)[11]，提醒临床医师对于原发性腹膜炎患儿需明确病因，避免延误诊断。NS患儿腹膜炎感染病原体常为肠道细菌经水肿的肠壁进入淋巴系统或血液循环，呼吸道细菌通过血液循环，最后进入腹腔引起腹腔感染，文献报道感染病原体以肺炎链球菌和肠道革兰阴性杆菌为主[12]，然而在临床实践中，由于腹腔积液腹水培养阳性率偏低，许多病例常常为经验性治疗，建议同时进行血培养，尽可能明确病原体，根据培养结果调整用药。抗菌治疗应遵循早期、适量、腹水浓度高和避免肾毒性的原则，经验治疗选用第3代头孢霉素。
血栓栓塞性疾病是儿童NS的第2大死亡原因。血栓在儿童NS中的发生率有报道为1.8%~4.4%[13]，当诊断NS后，临床医师需警惕血栓形成的可能。血栓的发生概率在激素抵抗及激素依赖型NS中无差别，多数血栓发生于NS复发时，但也有少数发生于NS恢复期。有文献报道蛋白尿和低白蛋白血症的严重程度、血液浓缩、NS复发、中心静脉导管的使用是血栓形成的高危因素，D-二聚体阴性者可除外并发静脉血栓栓塞的可能[14,15,16]，对高危人群应及时评估血栓的风险，必要时加用抗凝药物预防治疗。
肾静脉血栓可表现现腰痛、肉眼血尿、肾功能急剧减退、继发肺梗死、持续超大量蛋白尿；肢体静脉血栓表现为肿胀和疼痛；肺血栓时会出现呼吸困难；出现神经系统表现时需警惕颅内静脉栓塞，如头痛或视觉障碍，可能为矢状窦血栓形成[17,18]，虽然原发性NS中动脉血栓的发生率远低于静脉血栓，但其常会引起严重梗死，对机体造成严重损伤甚至危及生命。
一项研究发现对激素耐药的NS患儿，在NS复发的急性期行核素肺通气灌注扫描，发现有28%符合肺栓塞表现，39%符合早期肺栓塞表现而无临床症状[1]。肺动脉造影(CT pulmonary angiography，CTPA)对肺栓塞的诊断敏感性现在被认为优于肺通气灌注扫描。因此，NS患儿中有相当大的比例会出现亚临床血栓，临床医师对高危患儿应该随时注意与血栓相关的并发症，必要时完善相关的辅助检查。
任何可疑的临床血栓事件应及时行影像学检查明确诊断，数字减影血管造影技术(digital subtraction angiography，DSA)是判断血栓形成的金标准，但其为创伤性检查，具有一定的危险性，不宜作为首选项目。超声检查为怀疑血管血栓时首选的检查，方便、价廉、无损伤、可重复，如果检查结果不理想，非创伤性检查螺旋CT血管成像(CT angiography，CTA)在临床上可替代血管造影检查，磁共振血管造影术(magnetic resonance anglography，MRA)优越性与CTA相当，虽然造影剂无明显肾毒性，但由于检查时间较长，可能需患者呼吸配合，不适合所有儿童。
血栓的预防包括适度运动，避免长期卧床，降血脂，尽量避免反复大剂量使用利尿剂，避免血容量不足和血液浓缩，避免腹股沟血管的穿刺等。最初的预防性治疗需要权衡预防性治疗策略的潜在不良反应与疾病预防的好处，但到目前为止尚无大型随机对照研究证明血栓的预防治疗是否安全有效，临床医师对于预防措施的使用不能作出一个适当和明智的决定。然而，对所有的NS患儿采取药物预防措施显然不是一个理想的办法。据估计，如果药物预防被普遍应用，75%~97%的NS患儿会存在不必要的抗凝和潜在的后续抗凝相关并发症，如出血[17]。印度儿科学会指出NS患儿预防性使用抗凝剂是无效的(甚至是在低蛋白血症和水肿期)[19]，美国儿科学会建议疾病活动和存在增加血栓栓塞的风险期间，应鼓励患儿进行身体锻炼，避免长期卧床休息[20]。有学者建议在相关辅助检查：清蛋白<20 g/L；血小板>300×109/L；纤维蛋白原>6 g/L；抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)<0.2 g/L；D-二聚体>5 mg/L；抗心磷脂抗体、狼疮性抗凝物质阳性，患者存在一项或多项高危因素，若无抗凝禁忌可考虑抗凝治疗[21]。
一旦存在血栓性疾病，治疗取决于血栓形成的时间和有无血管栓塞，根据不同的病情采用抗凝、溶栓、外科介入治疗。药物治疗：华法林、肝素(包括低分子肝素)及溶栓药物。
华法林起效慢，常作为慢性血栓性疾病的首选药物，而肝素则常用于急性血栓疾病的早期用药。低分子肝素钙来自肝素的分离降解，使用方法为200 U/(kg·d)分2次皮下注射，症状改善后改为华法林口服[22]。由于NS患儿常伴有AT-Ⅲ缺乏，AT-Ⅲ缺乏患者可出现肝素抵抗现象，有学者建议不推荐使用低分子肝素[23]。有文献报道了1个18岁女性NS患者，因肾静脉栓塞接受标准剂量华法林治疗过程中，发生了双侧肺栓塞，此时将华法林更换为利伐沙班治疗有效[24]。利伐沙班作为直接Ⅹa因子抑制剂的代表，相对于传统抗凝药低分子肝素及华法林，具有口服使用简便、剂量固定、无需凝血功能监测、受食物药物影响小、不依赖AT-Ⅲ起效等优势，是防治静脉血栓栓塞的理想药物[25]。目前已被批准用于成人骨科手术后静脉血栓的预防和房颤患者预防脑卒中。
近期一项流行病学研究显示：急性肾损伤已成为NS住院患儿的第3大并发症，仅次于感染和血管栓塞[26]。有文献统计了2000年及2009年美国住院的NS儿童并发症的情况，发现急性肾损伤的发生率由2000年的3.3%上升至2009年的8.5%[27]。NS患儿任何周期均会发生急性肾损伤，其危险因素包括血容量减少、严重肾间质水肿或大量蛋白管型致肾内梗阻、肾静脉血栓、感染、服用肾毒性药物等。血容量减少扩容后往往能纠正，临床需早期发现。严重低蛋白血症、重度水肿至肾间质水肿或大量蛋白尿至肾内梗阻在儿童NS中不少见，在明确诊断、排除肾上腺皮质激素使用禁忌证基础上使用足量皮质激素，抗凝的同时积极予袢利尿剂治疗，随尿液增加肾功能往往能逆转。近年来由于免疫抑制剂种类增多，激素依赖或耐药患儿往往需联合使用，部分免疫抑制剂本身具有一定肾毒性，同时感染机会增多，发生肾损伤的概率明显增高，可能并多脏器功能不全，控制感染的同时有时需停药，往往需血液净化治疗，提醒临床医师对患儿和家长做好健康宣教。需要预防感染，同时合理用药，监测药物不良反应。
长期大剂量使用糖皮质激素是继发性肾上腺皮质功能不全的常见原因，在一项涉及NS患儿的研究中发现，接受长期隔日糖皮质激素治疗的患儿(平均泼尼松龙剂量为0.40 mg/kg)有可能出现肾上腺皮质功能不全[28]。在感染期间，临床医师应注意糖皮质激素的剂量：感染是一个重要的应激因子，如果在此期间没有增加糖皮质激素的用量，患儿可能会出现急性肾上腺皮质功能不全、休克甚至死亡[29]，即危重病相关性皮质醇不足。对于有症状的感染是否需要增加糖皮质激素的用量目前仍存在争议。美国儿科学会建议简单的病毒性疾病和上呼吸道感染引起的咽痛、流涕、中耳炎和/或低热，如果患儿其他表现均好，可能不需要增加激素用量。反之，如果超过38 ℃的发热应该增加糖皮质激素剂量。增加多少剂量存在争议，从2倍到10倍不等。如果不能口服激素，氢化可的松是首选[29]。NS患儿特异性的推荐极为有限，但印度儿科学会建议近2年内接受大剂量糖皮质激素治疗的儿童，在严重感染期间，需要增加糖皮质激素的用量[20]。但指南并未正式指出何为大剂量激素，抑或是需要额外增加多大量的激素。
NS并发症临床工作中经常碰到，需提高警惕，早期发现合理处置使疾病得到有效合理的控制，以缩短患儿住院时间，减少住院费用，促进疾病康复。随着NS相关并发症机制的阐明、实验室检查的进步、诊疗策略的探索及新药的研发，NS并发症的诊断和治疗也将会有新的突破。
