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儿童原发性IgA肾病115例临床随访分析
中华实用儿科临床杂志, 2016,31(6) : 437-440. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.06.010
摘要
目的

分析儿童IgA肾病的临床特点，探讨霉酚酸酯(MMF)和环磷酰胺(CTX)在儿童IgA肾病中的疗效以及患儿的预后。

方法

回顾性分析2004年至2013年中国医科大学附属盛京医院儿肾科收治的IgA肾病患儿115例，记录患儿年龄、性别、临床分型、治疗方案，监测尿蛋白情况以及预后评估。

结果

115例IgA肾病患儿平均年龄(10.7±3.8)岁，其中男71例，占61.7%。肾病综合征型20例(17.4%)，非肾病范围内的血尿蛋白尿35例(30.4%)，单纯血尿型60例(52.2%)。单纯血尿组患儿没有特殊治疗；非肾病范围内蛋白尿组分为2组，包括尿蛋白定量<20 mg/(kg·d)(A组，20例)和尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)(B组，15例)；A组患儿给予卡托普利和泼尼松治疗8例，仅用卡托普利12例，结果显示卡托普利和泼尼松同时应用患儿尿蛋白下降明显好于单用卡托普利组患儿(P<0.001)；B组患儿均给予卡托普利和泼尼松治疗，尿蛋白2～3个月后较开始时明显下降。肾病综合征型治疗分为MMF和糖皮质激素组(MMF组11例)及CTX和糖皮质激素组(CTX组9例)，结果显示，MMF和CTX治疗3～6个月时尿蛋白较开始时均明显下降(P均<0.001)，CTX组患儿在治疗3个月时尿蛋白明显低于MMF组患儿(P<0.001)，其余时间点无明显差异；此2组患儿血常规和肝功能均未见明显异常，未见严重药物不良反应。所有患儿平均随访时间为35.2个月(4.0～124.6个月)，未见血肌酐升高。

结论

儿童IgA肾病患儿单纯血尿可动态观察，出现蛋白尿建议加用卡托普利或小剂量激素治疗；肾病综合征型IgA肾病患儿，MMF或CTX疗效良好，无严重不良反应。IgA肾病患儿如果尿蛋白控制较好，预计3～5年预后良好。

引用本文: 杜悦, 侯玲, 王秀丽, 等.  儿童原发性IgA肾病115例临床随访分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2016, 31(6) : 437-440. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.06.010.
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IgA肾病是临床常见的原发性肾脏疾病，国内成人原发性IgA肾病占所有肾脏病比例的40%～50%[1,2]。研究认为15%～40%的IgA肾病患者20年后可能发展为终末期肾病[3,4]。蛋白尿和高血压是决定成人IgA肾病进展的独立危险因素[5]。但是，关于影响儿童IgA肾病预后的相关因素研究不多。关于IgA肾病的治疗，成人IgA肾病在尿蛋白定量超过1 g/d时加用糖皮质激素，激素治疗无效时，推荐使用霉酚酸酯(MMF)或环磷酰胺(CTX)。但是，儿童IgA肾病患儿不同程度蛋白尿的治疗尚无统一标准[6,7]。本研究回顾性分析了115例原发性IgA肾病患儿的治疗和随访，旨在探讨儿童IgA肾病的最佳治疗方案，为规范化治疗提供临床依据。

1　资料与方法
1.1　一般资料

2004年1月至2013年9月中国医科大学附属盛京医院儿肾科收治IgA肾病患儿115例，患儿均以病理诊断为标准，病理分型采用Haas标准[8]。患儿诊断时均无高血压和肾功能不全，治疗后的失访病例未纳入本研究。收集整理所有IgA肾病患儿年龄、性别、血压、血清蛋白、血肌酐(SCr)，根据Schwartz公式计算内生肌酐清除率以评估肾小球滤过率(GFR)。本研究为回顾性临床分析，已经获得中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会的批准。

1.2　治疗方法

IgA肾病患儿单纯血尿型给予临床观察，未予特殊治疗。IgA肾病非肾病范围内蛋白尿患儿给予卡托普利片[0.5 mg/(kg·d)]连续口服6个月，或患儿家属签字同意后加用泼尼松[1 mg/(kg·d)]1个月，之后逐渐减量，每2周减量5 mg，直至停药(表1)。

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表1

IgA肾病患儿一般资料

Table 1

Baseline characteristics of children with IgA nephropathy

表1

IgA肾病患儿一般资料

Table 1

Baseline characteristics of children with IgA nephropathy

组别例数年龄(岁，±s)男[例(%)]收缩压(mmHg，±s)舒张压(mmHg，±s)24 h尿蛋白(g/d)SCr(μmol/L，±s)GFR [mL/(min·1.73 m2)]血清蛋白(g/L，±s)随访时间(个月)病理Haas分型
ⅡⅢ
所有患儿11510.7±3.871(61.7)103.7±24.871.8±8.60.9(0.0～8.3)61.1±11.594.1±49.139±7.035.2(4.0～124.6)7936
单纯血尿609.5±3.434(56.7)99.6±19.169.2±7.70.1(0.0～0.12)58.9±12.4108.2±57.842±2.433.1(4.0～97.8)4812
非肾病范围蛋白尿3510.4±4.523(65.7)104.9±25.172.3±7.91.0(0.4～2.0)62.4±13.398.5±42.538±3.236.1(5.0～124.6)2510
肾病综合征209.8±4.114(70.0)123.2±29.678.3±8.55.8(3.4～8.3)60.5±14.279.4±27.523±2.837.2(5.0～106.8)614
t/χ2值 1.3130.4503.0542.3866.3150.2355.4324.9152.0513.295
P值 0.1500.7900.0100.030<0.0010.820<0.001<0.0010.060<0.001

注：SCr：血肌酐；GFR：肾小球滤过率　SCr：serum creatinine；GFR：glomerular filtration rate；1 mmHg＝0.133 kPa

肾病综合征型IgA肾病患儿20例全部激素耐药。所有患儿最初给予泼尼松[1.5 mg/(kg·d)]分3次口服，2周后尿蛋白无改变。之后给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗[15～30 mg/(kg·d)]，最大剂量500 mg连续滴注3 d，患儿尿蛋白仍无改善。患儿家属签署知情同意书后，分别给予MMF口服(赛可平：杭州中美华东制药，批号：H20052083)或CTX(江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：H32020857)冲击治疗。MMF[20～25 mg/(kg·d)]分2次空腹口服连续6个月后开始减量，如果尿蛋白一直阴性，12～18个月后停药。CTX冲击治疗[10～12 mg/(kg·d)]连续2 d，之后每2周冲击1次，4～6次后2～3个月再次巩固1～2次，之后停药。所有患儿大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击后，激素改为1.5 mg/kg，隔日晨起顿服，2周减量2.5 mg，直至停药。

治疗过程中，冲击CTX的患儿在病房随访，口服MMF的患儿在门诊随访，每3个月复查血常规、肝功能、肾功能、尿蛋白定量，记录患儿MMF的不良反应。

1.3　统计学处理

采用SPSS 15.0软件进行分析。正态分布数据采用±s表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料

所有入院115例患儿的临床指标见表1。115例IgA肾病患儿中，20例以肾病综合征为首发症状，占17.4%；35例患儿表现为血尿和非肾病范围内的蛋白尿；60例患儿表现为单纯性血尿。各组间年龄性别比例无明显差异。表2显示，随着蛋白尿的增多，血压似乎有上升趋势，GFR有下降趋势，病理改变有加重趋势；各组间SCr无明显差异；随访时间无明显差异，最长随访10年。

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表2

单纯血尿和非肾病范围蛋白尿IgA肾病患儿的治疗[例(%)]

Table 2

Treatment of children with IgA nephropathy with isolated hematuria and non-nephrotic proteinuria[n(%)]

表2

单纯血尿和非肾病范围蛋白尿IgA肾病患儿的治疗[例(%)]

Table 2

Treatment of children with IgA nephropathy with isolated hematuria and non-nephrotic proteinuria[n(%)]

组别例数无特殊治疗卡托普利泼尼松
单纯血尿6050(83.3)0(0.0)0(0.0)
<20 mg/(kg·d)蛋白尿200(0.0)20(100.0)8(40.0)
20～49 mg/(kg·d)蛋白尿150(0.0)15(100.0)15(100.0)
2.2　单纯血尿和非肾病范围内蛋白尿IgA肾病患儿的治疗

单纯血尿患儿没有特殊西药治疗，临床监测尿常规和肾功；尿蛋白定量<20 mg/(kg·d)的患儿中，12例仅给予卡托普利口服治疗，8例给予卡托普利加泼尼松治疗；尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)的15例患儿均采用卡托普利加泼尼松口服治疗方案。具体治疗见表2。

在治疗后1个月，3个月，6个月，9个月，12个月后，卡托普利加用泼尼松口服治疗患儿的尿蛋白定量明显低于单用卡托普利治疗的患儿。具体数值见表3。

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表3

尿蛋白定量<20 mg/(kg·d)患儿不同治疗方法的比较(±s)

Table 3

Comparison of different treatment of IgA nephropathy with proteinuria less than 20 mg/(kg·d)(±s)

表3

尿蛋白定量<20 mg/(kg·d)患儿不同治疗方法的比较(±s)

Table 3

Comparison of different treatment of IgA nephropathy with proteinuria less than 20 mg/(kg·d)(±s)

治疗方法例数年龄(岁)蛋白尿(g/d)
治疗前治疗后
1个月3个月6个月9个月12个月
卡托普利1210.7±1.90.61±0.160.55±0.160.42±0.110.27±0.090.23±0.080.17±0.07
卡托普利＋泼尼松89.8±2.50.54±0.130.34±0.090.23±0.050.14±0.050.15±0.080.11±0.04
t值 0.9321.0793.8205.3094.1022.3862.399
P值 0.6270.296<0.001<0.001<0.0010.0300.028

尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)的15例均采用卡托普利加泼尼松口服治疗方案，治疗前后尿蛋白定量的改变见图1，治疗后各个时间点尿蛋白定量明显下降。

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图1
尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)的IgA肾病15例患儿治疗前后比较
Figure 1
Changes of proteinuria[20-49 mg(kg·d)] in 15 patients before and after treatment with IgA nephropathy
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图1
尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)的IgA肾病15例患儿治疗前后比较
Figure 1
Changes of proteinuria[20-49 mg(kg·d)] in 15 patients before and after treatment with IgA nephropathy
2.3　肾病综合征型IgA肾病患儿的治疗

MMF和泼尼松治疗组11例患儿，CTX和泼尼松治疗组9例患儿，治疗前患儿在性别、年龄、病理改变和尿蛋白定量没有明显差异。治疗后3个月，CTX组患儿较MMF组患儿尿蛋白定量下降明显，其余时间点无明显差异。具体数值见表4。

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表4

MMF和CTX治疗肾病综合征型IgA肾病患儿的比较

Table 4

Comparison of MMF and CTX groups in treatment of IgA nephropathy with nephrotic syndrome

表4

MMF和CTX治疗肾病综合征型IgA肾病患儿的比较

Table 4

Comparison of MMF and CTX groups in treatment of IgA nephropathy with nephrotic syndrome

组别例数年龄(岁，±s)性别病理治疗前蛋白尿(g/L，±s)治疗后蛋白尿(g/L，±s)治疗前白细胞计数(×109/L，±s)治疗后白细胞计数(×109/L，±s)
女男ⅡⅢ1个月3个月6个月9个月12个月1个月3个月6个月9个月12个月
MMF119.7±1.929385.42±1.162.81±0.591.47±0.530.40±0.290.15±0.070.12±0.0411.08±2.0810.46±1.479.18±1.168.58±1.317.05±1.696.68±0.84
CTX99.6±1.645365.54±1.012.63±0.600.88±0.230.26±0.130.16±0.050.12±0.039.95±1.479.01±1.669.39±1.598.37±1.598.00±2.138.03±1.48
t/χ2值 0.7320.6650.3520.2600.6543.3371.4870.3720.2121.4132.0431.2510.3260.0622.436
P值 0.6080.5060.7080.7980.5220.0050.1580.7140.8350.1750.0580.2370.7490.9510.051

注：MMF：霉酚酸酯；CTX：环磷酰胺　MMF：mycophenolate mofetil；CTX：cyclophosphomide

2.4　MMF和CTX的不良反应监测

此2组患儿均未见明显的白细胞下降，具体数值见表4。MMF组患儿中未见严重的不良反应，仅3例患儿口服MMF时曾经出现一过性腹泻，5～7 d自行好转；6例患儿出现一过性谷丙转氨酶升高，未作特殊治疗1～3个月后恢复正常。

2.5　长期随访结果

肾病综合征型IgA肾病患儿，在MMF和CTX治疗停药后，尿蛋白一直维持在正常范围。所有IgA肾病患儿，平均随访时间为35.2个月(4.0～124.6个月)，没有患儿进展到终末期肾病。

3　讨论

关于成人IgA肾病治疗的大规模前瞻性临床研究不多，关于儿童IgA肾病的前瞻性研究更少。成人尚有改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐的治疗规范，关于儿童IgA肾病的治疗，尚无统一的规范。本研究回顾性分析了115例IgA肾病患儿的临床特点，分别按照IgA肾病的临床分型：单纯血尿，血尿和蛋白尿，肾病综合征型进行了疗效分析，总结儿童IgA肾病的治疗方案。本组参与的病例均为长期随访的病例，失访病例没有记载。

所有115例IgA肾病患儿中，肾病综合征型20例，占17.4%；35例患儿表现为非肾病范围内的蛋白尿[尿蛋白定量<50 mg/(kg·d)]；60例患儿表现为单纯血尿。与成人研究比较[9]，肾病综合征型患儿所占比例高于成人(10.2%)，而单纯血尿和血尿蛋白尿患儿比例低于成人。可能原因是儿童单纯血尿患儿大部分动态监测尿常规和肾功能，极少数患儿在监测过程中出现尿蛋白阳性或肾功能异常才做肾脏病理检查。由于单纯血尿做肾活检的患儿在本科室较少，故单纯血尿患儿在IgA肾病中所占比例明显少于成人。本组病例在IgA肾病诊断时未出现高血压和肾功能不全，此项与成人也有不同，可能原因为儿童IgA肾病病变严重程度较成人轻。

治疗方面，单纯血尿患儿没有特殊药物治疗，最长随访时间为97.8个月，尿常规均未见蛋白出现，肾功未见血肌酐的改变。6例患儿(10%)2～3年后尿常规中红细胞消失，与既往成人研究一致[10]。说明儿童IgA肾病单纯血尿型少数可能自动痊愈。遗憾的是，此6例患儿没有做重复肾活检，以观察IgA在肾脏的沉积是否消失。主要原因家长不同意重复肾活检，因为尿常规和肾功均表现正常。本组随诊的60例单纯血尿IgA肾病患儿，近7～8年内尿常规未见蛋白，血肌酐未见明显升高。说明儿童IgA肾病单纯血尿型患儿可能进展缓慢，但仍需要长期随访。

蛋白尿是IgA肾病的独立危险因素之一，成人KDIGO推荐的IgA肾病患者药物治疗的尿蛋白基线值为1 g/d，相当于儿童尿蛋白定量值20 mg/(kg·d)。故根据此标准，将IgA肾病血尿和蛋白尿患儿分为2组，一组为尿蛋白<20 mg/(kg·d)，一组为尿蛋白20～49 mg/(kg·d)。尿蛋白定量<20 mg/(kg·d)组中，12例患儿仅应用卡托普利治疗，8例患儿同时应用卡托普利和泼尼松治疗，治疗后不同时间点的结果显示，卡托普利和泼尼松同时应用的患儿尿蛋白下降明显。尿蛋白定量20～49 mg/(kg·d)组中，所有患儿均同时应用卡托普利和泼尼松治疗，结果显示，治疗后的各个时间点尿蛋白较治疗前明显下降。上述结果表明，在尿蛋白的降低方面，ACEI同时加用糖皮质激素的疗效明显高于单用ACEI的效果。此组患儿尿蛋白下降至正常停药之后，最长随访将近10年，监测尿常规和肾功未见尿蛋白的复现和血肌酐的升高，说明儿童IgA肾病尿蛋白降至正常后可能进展慢，需要更长期的随访观察。

关于儿童肾病综合征型IgA肾病的治疗报道很少。本组纳入的患儿中，20例肾病综合征型IgA肾病患儿均表现激素耐药。激素治疗疗效不佳的情况下，加入免疫抑制剂治疗，其中11例口服MMF，9例应用CTX。结果显示，治疗后3～6个月，CTX组患儿较MMF组患儿尿蛋白定量下降明显，其余时间点无明显差异。MMF和CTX对儿童肾病综合征型IgA肾病的疗效无明显区别，似乎CTX降低尿蛋白的时间较MMF组患儿更快一些。但是，在随访过程中，随访时间最长106.8个月，2组患儿均未见尿蛋白反复或肾功能的改变。说明儿童肾病综合征型IgA肾病患儿应该积极治疗，激素不敏感的情况下，及早应用免疫抑制剂，如果尿蛋白转阴，预计3～5年预后良好。与成人肾病综合征型IgA肾病治疗的报道相比较[11,12,13,14]，儿童患者似乎对治疗更为敏感，尿蛋白转阴的概率高于成人患者。但是，本组纳入的这些儿童患者临床上没有肾功能不全，病理分型均为Haas 2和3型，新月体不多，说明儿童患者的IgA肾病病情可能较成人更轻，所以治疗更敏感，疗效更显著。但是仍需要更长期的随访结果。

关于MMF和CTX的不良反应，此20例患儿均未见严重不良反应。说明MMF和CTX在剂量要求范围内治疗儿童患者比较安全。MMF的最适疗程不能确定，本研究推荐疗程为12～18个月。关于儿童IgA肾病的CTX治疗，推荐CTX冲击治疗6～10次。

本研究有一些不足，第一，重症患儿少，本研究中，没有IgA肾病并发肾功能不全的患儿，对治疗结果有一定影响；第二，虽然随访结果未发现肾功能不全，但是随访时间大多数没有超过10年，还需要更长时间的随访；第三，本研究为单中心回顾性研究，还需要多中心前瞻性临床研究的支持。

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