儿童软组织肉瘤是儿童恶性间叶来源实体性肿瘤，占全部恶性肿瘤的8%^[1]，按美国NCI癌症监测网评估，20岁以下青少年每年发病率为11.0人/100万^[2]，按美国儿童肿瘤协作组(Children's Oncology Group，COG)评估，儿童每年新发病850～900例^[3]。软组织肉瘤大体上分为横纹肌肉瘤(RMS)与非横纹肌肉瘤(NRSTS)，二者约各占50%。相对于成人同样的组织学类型，儿童软组织肉瘤的恶性程度与预后优于成人，低危险组的5年生存率可达90%，而肿瘤转移人群经过综合治疗，5年生存率仍仅有15%，中高危人群仍是目前的治疗难点^[3]。在过去数十年间，RMS的5年生存率有了极大改善^[3]。随着近年综合治疗的强调与开展，NRSTS疗效有了进一步改善，但限于更为有限的样本与证据，评估与治疗方面尚有不少争议^[2]。参照美国NRSTS发病数据^[1,2,3]及中国儿童人口基数估算，我国每年新发患儿达1 500～2 000例，仍需要引起足够重视。本研究回顾单中心近期(8年内)的NRSTS病例，了解基于手术、放疗及美司钠＋葸环类药物＋异环磷酰胺(MAI)联合方案化疗的综合治疗结果及影响因素，与当前欧美主要研究系列进行比照，并率先引入最新的COG危险性分层系统，验证其在国内NRSTS预后评估中的有效性，指导综合治疗策略。

儿童NRSTS总体发病率低，不像RMS相对集中在一些专业治疗中心，在国内综合医院往往分散在不同专科，难以引起足够的重视。即使在儿童医院或肿瘤医院中，也通常缺少专门的诊治单元。造成了有限病例的相对分散，加上诊治具有相当的难度，导致系统性研究与报道较稀少。除早年个别的小样本报道^[5,6]，仅见李璋琳等^[7]的一组67例报道(研究涉及1989年至2002年间)。本组滑膜肉瘤10例，占29.4%，是最多的亚型，与其他文献^{[7,8,9,10,11]}报道结果一致，其中Casanova等^[8]报道达到36.2%。Hayes-Jordan^[1]认为滑膜肉瘤占NRSTS的35%。

在儿童NRSTS的主要系列中，李璋琳等^[7]的67例，中位随访时间49个月，2年OS为70.1%，其中IRS Ⅰ/Ⅱ组仅占58.2%(39/67例)，显示未完整切除的病例较多。Casanova等^[8]的143例四肢本病患者(排除9例PNET)，中位随访时间118个月，5年OS为84.2%，5年LRFS及DRFS分别为85.7%、77.5%，其中IRSⅠ/Ⅱ组占81.8%(117/143)。Waxweiler等^[9]报道的941例患儿，中位随访时间85.2个月，危险度明确者490例(均随访3年以上)，COG低危险组占60.4%(296/490例)，2年OS全组为84.5%(414/490例)，低危组为96.3%(285/296例)，中高危组为66.5%(129/194例)。而基于St.Jude儿童医院NRSTS经验，COG低危组所占比例与5年OS分别为60%、90%^[3]。与以上主要系列比较，本组34例儿童NRSTS综合治疗结果较好，在国内首次报道OS、分层占比及生存率均接近当前欧美核心文献的数据。本组中位随访时间35个月，其中IRS Ⅰ/Ⅱ组占88.2%(30/34例)，COG低危险组占67.6%(23/34例)，2年OS全组为89.2%，低危组为100.0%，中高危组为70.0%。其中28例NOMO患者，术后2年LRFS及DRFS分别为96.4%、87.6%。

NRSTS的治疗基础是生存预后的危险性分层。目前可参考的传统外科病理分组^[8]，最早在研究儿童RMS时提出，也称IRS分组，主要是按照手术与病理所指示的切除范围来分组，因该系统不能反映肿瘤大小与分级因素的影响^[2]，在更多的病例分析基础上，美国COG提出最新的危险性分层方案^[3]：作为完整切除的IRS Ⅰ/Ⅱ组中需要排除>5.0 cm的高级别肉瘤以及淋巴结转移的患者(分别划入中、高危险分层)，作为低危险分层，其余为中度或高度危险性，分别包括>5.0 cm的高级别肉瘤或未(肉眼)完整切除的，以及确诊时发生区域淋巴结转移或远处转移者。传统的POG3级分级^[12]也改良为2级，除特定亚型直接指定，其他肉瘤均按照每10个高倍镜视野是否>10个有丝分裂计数，分别划为高或低级别。按这一分层系统的研究，低、中、高危险组的比例分别是60%、30%、10%，其5年生存率分别是90%、50%、15%。Waxweiler等^[9]基于美国NCI最近20年的大宗NRSTS数据，首次证实了这一分层系统的可靠性。

本研究证实IRS分组是总生存的预后影响因素，肿瘤是否完整切除(即IRS的Ⅰ/Ⅱ或Ⅲ/Ⅳ组)显著影响患儿2年OS(96.2% 比50.0%，P＝0.007)。国内外一些NRSTS研究也采用了IRS分组研究，李璋琳等^[7]报道肿瘤是否完整切除组2年OS差异显著，Casanova等^[8,13]研究也显示类似的显著差异。以上结果均证实能否完整切除对于NRSTS的预后至关重要。为克服IRS分组的局限性，更细致准确地评估生存危险度，本研究首次在国内NRSTS系列中引入COG危险分层系统，将是否完整切除的界限做了新的调整后，依然能显示出界限两侧(即低危险组与中高危险组)的显著差别(2年OS 1.00比0.70，P＝0.014)，证明这一调整与分层设置的合理性，即组织学分级、大小及淋巴结转移的预后作用。但这一评估系统仍存缺陷：部分病例因为术前仅做了穿刺活检或外院病理会诊，而术后病理存在放化疗等新辅助治疗的影响，均无法准确计数有丝分裂，加之本组例数有限，使组织学分级难以确定。这导致>5.0 cm的肉瘤可能无法明确为低或中危险度。由于同类原因，Waxweiler等^[9]的941例研究中，组织学无法分级的患者有449例(47.7%)。因此，可能需要研究更为简便的参考因子，以提高组织学分级的可操作性。

在多个学者的NRSTS回顾性研究中，虽然其他因素有所不同，但均显示肿瘤>5.0 cm是生存预后更差的影响因素^[8,13,14,15]。本研究结果与国际主要报道一致，首次在国内儿童NRSTS中证实，肿瘤大小同样是重要的预后因素(2年OS 1.00比0.75，P＝0.037)。由COG推荐的NRSTS危险性分层系统^[3]，基于大宗病例分析，也采取了类似AJCC成人肉瘤分期系统，将大小与分级相结合，可以更加准确评估预后。

有学者通过统计学手段构建了预测成年肉瘤患者具体预后的列线图^[16]，其有效性已被其他研究证实^[17]。Ferrari等^[18]首次尝试将此列线图用于112例儿童NRSTS, 发现10年实际病死率(29%)与预测死亡率(16%)存在较大差异，主要是由于肿瘤大小在儿童预后中权重的增加。研究发现这与儿童更小的体表面积相关^[19]，有作者提出，儿童NRSTS评估中的临界值5.0 cm，可能需要调低才更加合理^[1]。

NRSTS的治疗策略应基于生存预后的危险性分层，这已经被大宗病例研究所证实^[3,9]。按COG对NRSTS给出的治疗推荐^[3]，低危险组仅需根治性切除，仅高级别或切缘不足而无法再手术者，需要辅助放疗。中危险组，无论是否完整切除，均需要加辅助放疗及化疗。高危险组，以放疗及化疗为基本治疗，但伴淋巴结转移者应争取手术切除病灶，低度恶性伴转移灶，仅需彻底切除全部病灶。根治性切除需要至少包括1 cm正常组织的切缘。本组34例中17例先在外院局部切除，显示儿童NRSTS较高的误诊误治率，与Casanova等^[8]的结果一致。本组17例中除1例腹膜后肉瘤，16例入院后做了瘤床补充扩大切除。目前学者普遍认为，对于非计划手术，首选治疗是再手术而非局部放疗，以保证阴性切缘^[2,8,9]。与成人患者一样，放化疗对NRSTS的具体作用仍有待明确^[2,9,20]，目前推荐指征主要针对肉瘤再发及死亡风险，并可能使肿瘤由不可切除成为可切除，从而改善预后^[14]。具体组织学类型也需要考虑。PNET对化疗高度敏感，无论危险性高低，(新)辅助化疗已经成为标准治疗。在中高危险组，滑膜肉瘤是目前除了PNET之外，唯一常规行(新)辅助化疗的疾病^[1,21]。尽管腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤等均属于高度危险，因为高度不敏感，故不推荐化疗。化疗的首选方案是MAI^[2,3]。本组除去共10例PNET及腺泡状软组织肉瘤，低危组化疗率27.8%(5/18例)，其中3例为滑膜肉瘤，中高危组化疗率100.0%(6/6例)。所有18例化疗，采用MAI方案占94.4%(17/18例)。其中，PNET 100.0%化疗(6/6例)，滑膜肉瘤70.0 %(7/10例)化疗，腺泡状软组织肉瘤仅25.0%(1/4例)化疗。

综上，本研究发现儿童NRSTS在手术、放疗及基于MAI方案的联合化疗综合治疗后，可取得较好结果，与当前欧美主要文献报道的生存数据近似。本研究首次采用COG危险度分层研究国内儿童NRSTS，并证实肿瘤大小与COG危险度分层是重要的生存影响因素。今后应该依据NRSTS危险度评估预后，并设计综合治疗策略。