家族性地中海热(familial mediterranean fever，FMF，OMIM 249100)是一种常染色体隐性遗传病。最早于1947年报道，分为1型和2型。1型表现为反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎，包括发热、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎及较少见的心包炎和脑膜炎；症状轻重不一，即使在同一个家族中的不同患者，临床表现的轻重也不尽相同；最严重的并发症为淀粉样变，可导致肾衰竭。2型FMF以淀粉样变为首发表现，常致终末期肾病，需要行肾移植^[1]。

1992年首次确认FMF的致病基因MEFV位于染色体16p13.3，1997年MEFV被成功克隆。MEFV基因有10个外显子，全长约10 000 bp，mRNA为3 700 bp。自MEFV基因被发现以来，突变位点及类型与FMF的关系受到极大关注，到目前为止，已经发现了229个突变位点^[2]，其中5个主要突变为外显子10上的M694V、V726A、M680I、M694I以及外显子2上的E148Q^[3]；但在FMF非高发地区的FMF患者中E148Q和M694V突变率较高；亚洲人中也是E148Q突变率较高，笔者单位的资料显示，诊断的病例中以E148Q和L110P多见。1998年首次发现M694V纯合子基因型与FMF有密切的关系，同时认为发生M694V纯合型突变的患者发病年龄更早、病情更严重、腹膜炎症状更突出，在未进行秋水仙碱常规治疗的情况下更容易发生肾脏淀粉样变性^[4]。

MEFV基因编码的蛋白，国际FMF联盟(the International FMF Consortium，IFMFC)称为Pyrin (吡啉，或翻译为"炎素"更贴切)，法国FMF联盟(the French FMF Consortium，FFMFC)称为marenostrin (热蛋白)。Pyrin蛋白通过PYRIN结构域，以接头蛋白ASC (apoptotic associa-ted speck-like protein)为桥梁，与各种炎性调节因子形成复杂的联系网络，调节炎症初期的白细胞反应，并竞争性与ASC分子结合后可抑制NALP3-炎症复合体形成。MEFV突变导致Pyrin数量减少或功能改变，致使NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应^[5]。

FMF传统上被认为是常染色体隐性遗传，但最近越来越多的研究发现FMF患者仅检测到1个突变，即杂合突变，且认为单突变可能较以往认为的纯和突变更为常见，可占30.0%～62.3%；复合杂合占25.6%，纯和突变仅为15.2%^[3]，所以其确切的发病机制有待于更进一步的研究；另外其临床表型的多变异性也提示环境因素可能在其发病中起重要作用^[6]。越来越多的研究显示，MEFV基因不仅与遗传性周期热的发病有关，MEFV基因及其产物可能在其他炎性反应机制中也起重要作用，在许多其他遗传性自身免疫或炎症疾病发病中的作用也开始受到关注，例如E148Q突变可以加重类风湿性关节炎患者的临床症状；M694V突变也可能是急性心肌梗死发作的危险因素等。

FMF大多见于地中海沿岸地区的人群(如西班牙和葡萄牙的犹太人，亚美尼亚人，土耳其人，阿拉伯人)，患病率为1/1 000～1/200；其他人群中，以以色列的阿斯克那士犹太人较为多见，美国人中也有较高的发病率；亚洲最早报道的病例为日本，近来韩国和我国也均有报道。FMF的男女比例为1.21.0；约20%的患儿首次发作在2岁前，67%的患者10岁前发病，90%在20岁前发病。50%的患者每次疾病发作前至少20 min，在即将出现症状的部位会有不适的前驱症状，可表现为躯体的、情绪的或神经心理的，可有不适、易激惹、恶心、呕吐、腹泻及肌痛等^[7]。FMF的发作也常有一些触发因素作为诱因，包括寒冷、高脂饮食、剧烈运动、外科手术、感染(如幽门螺杆菌感染)、情绪应激、化疗药中的顺铂及月经等。

FMF常见的临床表现包括反复发热、腹痛及关节损害，发热表现为反复发作的发热，持续1～3 d后自行缓解，少数病例发热为唯一症状。

腹痛为最常见表现，见于95%的患者；可为首发症状，表现为突然发作的发热及全腹痛(无菌性腹膜炎所致)；查体可有腹胀、腹肌紧张、反跳痛和肠鸣音消失；放射线检查可见小肠多发气液平，常被误诊为"急腹症"行剖腹探查手术；以上症状和体征多在24～48 h后缓解且无后遗症。

其次为突然发作的累及下肢大关节的关节炎，75%的FMF有关节受累；特征性表现为下肢大关节的受累，最常受累的关节为髋关节或膝关节；有些病例类似慢性单关节炎，表现慢性关节肿胀和疼痛；有时复发性单关节炎为FMF的唯一表现^[8]。7%～40%的患儿可见皮疹，主要累及下肢伸侧或足背，呈丹毒样红斑，持续1～2 d；45%的FMF会有胸部受累，多为突然急性发作的发热和单侧胸膜炎，常在48 h后自行缓解；心包炎较少见；30%～70%的患者可出现脾大。

未治疗的FMF患者常发生AA型淀粉样变，特别是在北非的犹太人地区，表现为持续大量的蛋白尿，可达肾病综合征水平，逐渐进展为终末期肾病。在一些患者，肾脏淀粉样变之前可无任何症状，而且肾脏淀粉样变为其唯一的临床表现，称为2型FMF。随着透析和/或肾移植的治疗，FMF患者的寿命逐渐延长，也可见到淀粉样物在其他器官的沉积，例如胃肠道、肝脏、心脏和甲状腺等，肺淀粉样变很罕见^[9]。

急性发作期有非特异性炎性指标的升高，包括白细胞升高、C反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)升高，症状缓解后1/3的患儿以上指标可降至正常，其余2/3的患儿虽然以上各项炎性指标明显降低但仍高于正常。发作期可有一过性尿检异常，24 h尿蛋白持续>0.5 g提示肾脏淀粉样变。可疑淀粉样变时可行直肠活检或肾穿刺活检，显微镜下可见淀粉样物质沉积。部分病例遗传学检查可发现上述MEFV基因突变，但不推荐对先证者的无症状的同胞进行常规MEFV基因突变检查^[10]。

FMF的诊断主要是根据家族史、典型的发作特点、对秋水仙碱的反应，同时需要除外其他可引起相似表现的原因。有提示意义的临床表现：30岁之前起病，反复发作性发热伴腹膜炎/胸膜炎或大关节的关节炎/滑膜炎；复发性丹毒样红斑；反复发生可疑急腹症，剖腹探查未发现明显病变；未经治疗者15岁后发生的AA型淀粉样变，即使无明显的复发性炎症表现病史；对持续秋水仙碱治疗效果明显；一级亲属有FMF病史；高发地区的易感种族^[2]。

目前成人应用最普遍的标准仍为Tel Hashomer标准，即满足以下2项主要标准或者1项主要标准加2项次要标准即可诊断；主要标准包括反复发热伴浆膜炎、继发性AA型淀粉样变和秋水仙碱治疗有效；次要标准为单纯反复发热、丹毒样红斑和FMF的家族史^[11]。但此标准对儿童患者的特异性较低，仅有54.6%，所以Yalçinkaya等^[12]提出并验证了适用于儿童的诊断标准，即符合以下5项标准中的2项：发热(腋下温度>38 ℃持续6～72 h，发作3次以上)、腹痛、咽痛或滑膜炎(以上表现均应持续6～72 h，发作3次以上)及FMF家族史。

在非FMF好发地区，患者临床症状通常较轻或不典型，且家族史常为阴性，故临床诊断较为困难，基因检测对诊断具有至关重要的意义。对高度怀疑者应给予为期6个月的秋水仙碱治疗，如症状不再发作或发作频率、严重程度、持续时间显著改善，即可确立FMF的诊断^[1]。

FMF需要与其他周期热综合征相鉴别。另外FMF诊断后应进行系统评价，仔细查体以评价有无关节受累；应行尿液检查，如果有蛋白尿，则应进一步检查24 h尿蛋白定量和肾功能，如有指征，应行直肠活检以明确有无淀粉样变^[1]。FMF病情轻重的评估可以采用Pras等^[13]提出的FMF病情的量表评分，或者Mor等^[14]提出的具有更高敏感性和特异性的评估标准；或根据发作次数及发作时的受累器官计算更方便：重度为发作次数≥24次/年(每月>2次)、每次发作(至少占发作的25%)有>1个的器官受累、病程中受累器官>2个；中度为发作次数≥18次/年，大部分发作时间≥4 d；不符合以上标准者为轻度。

FMF的治疗原则为积极控制发作和亚临床的炎性反应，预防长期并发症，努力改善患儿生活质量及预后。

秋水仙碱能有效治疗FMF，使发热、腹痛等症状减轻，可阻止60%的患者发作，20%～70%的患者发作减少；同时能预防淀粉样亚单位在细胞外聚集为成熟淀粉样纤维，从而预防FMF最严重的并发症——肾脏淀粉样变的进展^[15]。FMF诊断后应尽可能早应用秋水仙碱治疗，起始剂量推荐5岁以下儿童为≤0.5 mg/d、5～10岁儿童为0.5～1.0 mg/d、10岁以上儿童和成人为1.0～1.5 mg/d。重度的FMF需要更高剂量的秋水仙碱及更密切地随访，也可选用静脉制剂每周1次，但其毒性也有可能增加。随着MEFV基因突变类型的不断增加，有学者认为存在M694V纯合突变或复合杂合突变或者存在引起疾病的其他等位基因者需要秋水仙碱治疗以预防炎性损伤和淀粉样变，需终生用药；无M694V突变或者病情较轻的患者可以给予秋水仙碱或暂时观察，每6个月监测一次蛋白尿；对于E148Q突变所致者，秋水仙碱仅用于有严重炎症发作和/或蛋白尿的患者^[1]。秋水仙碱治疗的不良反应为偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应；尽管秋水仙碱为有丝分裂抑制剂，且能够通过胎盘，但未发现其致畸性。

对于每年发作4次以上的患儿需要用秋水仙碱治疗，每年发作≥6次者，秋水仙碱剂量可用至儿童2 mg/d，成人3 mg/d；按医嘱服用最大耐受剂量的秋水仙碱仍无效者认为是秋水仙碱无反应或耐药，应考虑用生物制剂。目前推荐IL-1拮抗剂为FMF的二线治疗^[10,16]，也可选用TNF-α抑制剂^[17]。最近有用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗安全有效的报道，应用剂量为每天或隔日100 mg，不良反应轻，包括注射部位疼痛和下呼吸道感染。

FMF的其他治疗药物有ImmunoGuard、沙利度胺和柳氮磺胺吡啶，可用于对秋水仙碱耐药或过敏者；非甾体抗炎药(NSAIDs)也可被用来控制发热和炎症；另外应维持肾衰竭时的各种治疗，如有需要可行肾移植。

最近欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了FMF的管理指南^[18]，指出FMF最初的诊断和治疗方案的确定最好由具有FMF诊疗经验的医师进行。对于秋水仙碱的治疗，强调一旦诊断应尽可能早地开始治疗；有淀粉样变者应强化治疗，即应用最大剂量的秋水仙碱和生物制剂；在进行生物制剂治疗的同时也应继续应用秋水仙碱，可减轻淀粉样变的风险；秋水仙碱的不良反应为严重并发症，应给予足够的重视并进行预防，应定期监测肝酶，如肝酶升高至正常上限的2倍，应减少秋水仙碱用量并进一步检查原因；肾功能减退的患者应仔细监测秋水仙碱的不良反应及肌酸磷酸激酶，适当减少用药剂量。对FMF患者应每6个月监测一次治疗效果、不良反应和用药依从性；每次发作应寻找原因，发作期间应继续应用秋水仙碱和NSAIDs；如果患者病情平稳持续5年以上，且无急性期蛋白升高，通过专家会诊后可以考虑减量，但仍需继续监测。