探讨甲泼尼龙对其他抗癫痫药物(AEDs)治疗失败伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病的疗效及安全性。
58例具备痉挛发作表现并经视频脑电图或动态脑电图证实为癫痫性痉挛发作的患儿，经2种及2种以上AEDs治疗无效或失败后，先予大剂量维生素B6排除维生素B6依赖症，再予大剂量甲泼尼龙冲击治疗5 d并口服泼尼松维持治疗8～12周，在应用甲泼尼龙基础上对其原有AEDs进行调整，在甲泼尼龙冲击后1周、1个月、3个月、6个月、12个月进行定期随访。
使用甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病治疗1周时有效率为86.21%，控制率为34.48%；1个月时有效率为72.41%，控制率为31.03%；3个月时有效率为63.79%，控制率为32.76%；6个月时有效率为65.52%，控制率为29.31%；由于住院时间先后顺序不同，随访至12个月者24例，有效率为62.50%，控制率为33.33%。23例应用促皮质素治疗失败的患儿，应用甲泼尼龙冲击治疗1周时有效率为65.22%，控制率为21.74%；1个月时有效率为52.17%，控制率为17.39%；3个月时有效率为47.83%，控制率为17.39%；6个月时，有效率为47.83%，控制率为21.74%。58例伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病患儿中，不良反应主要表现为冲击治疗期间烦躁不安、哭闹、睡眠增多、血压轻度升高，在冲击结束后1周时均消失；随访至1～2个月有3例患儿出现向心性肥胖，激素减停后逐渐恢复，随访至12个月未见其他不良反应。
甲泼尼龙冲击治疗是伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病有效、安全的治疗方法，可应用于其他AEDs治疗失败的患儿。
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伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病是具备痉挛发作的一类癫痫性疾病，包括典型的婴儿痉挛症。其患病率为2/万～3/万，控制困难，预后不良[1]。有研究报道及时治疗可提高患儿有效控制率，并可改善患儿神经发育[2,3]。激素是目前治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病的首选药物，通常使用的激素包括促皮质素(ACTH)、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等。国内外的癫痫诊疗指南或专家共识均把ACTH作为治疗癫痫性痉挛发作的首选药物[4,5,6]，但是在国内ACTH药源短缺，患儿家长常需要为获取该药等待很长时间，因而耽误治疗，从而更加影响患儿的预后。本研究观察甲泼尼龙冲击治疗其他抗癫痫药物(AEDs)治疗失败的伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病患儿的疗效，现总结如下。
选取2013年6月至2014年9月在郑州大学第三附属医院小儿神经内科住院的具备临床痉挛发作表现且经脑电图证实为癫痫性痉挛发作、既往应用2种及2种以上AEDs未能控制发作的58例患儿，经血尿遗传代谢病筛查，并做生化、血气、血氨、胸片检查无明显异常者，避开感染期，经医院医学伦理委员会批准、家属签署知情同意书后，收集此类患儿详细的病史资料。其中男35例，女23例；初诊年龄11～132个月，中位数为27个月。58例患儿均以痉挛发作起病，其中有5例患儿伴随肌阵挛发作，2例患儿伴强直发作，痉挛发作的起病年龄为1～84个月，中位数9个月，其中痉挛发作年龄在3个月以内者12例，3～12个月者27例，>12个月19例；病程为3～45个月，中位数为24个月。29例患儿(50%)有可寻病因，其中围生期脑损伤25例(包括缺氧、窒息、低血糖、颅内出血)、中枢神经系统感染史者3例、脑发育异常1例(巨脑回)。除此之外有癫痫家族史者1例；58例患儿本次甲泼尼龙冲击前应用过2种AEDs者10例，3～4种AEDs者20例，5种及以上者28例，大剂量甲泼尼龙冲击治疗时正使用的AEDs种类为1～5种。其中23例患儿曾使用过ACTH，其中13例应用后有效，但复发；10例无效。35例由于药源紧缺或过敏未能使用ACTH。
患儿有痉挛发作且脑电图呈现癫痫样放电[7]。
所有患儿在继续口服原有AEDs的基础上，将甲泼尼龙按20 mg/(kg·d)溶于50 g/L葡萄糖0.15～0.25 L静脉滴注，溶液配比浓度为每1 mg甲泼尼龙配0.001 L 50 g/L葡萄糖，输注速度为0.005～0.010 L/(kg·h)，同时予西咪替丁5～10 mg /(kg·d)静脉滴注，防止可能发生的应激性溃疡，1次/d，并给予口服钙剂及钾剂防止可能发生的电解质紊乱，检测血压(2次/d)，检测血糖(1次/d，空腹)，连续应用5 d后改为口服泼尼松2 mg /(kg·d)维持治疗，2周后减量，视病情维持疗程至2～3个月，同时定期监测体质量，血压，血、尿、粪常规，电解质，肝肾功能、血氨、凝血功能等。冲击后根据患儿发作情况对其AEDs进行调整，12个月内进行定期随访，对药物疗效进行评估，包括其发作控制情况、复查脑电图情况、精神运动发育情况(其中精神运动发育情况为家属及临床医师的粗略判断，并未进行专业的量表评定)。
[4] (1)临床发作次数的减少：以发作次数减少的百分率为标准。控制：发作次数减少100%；显效：发作次数减少≥75%；有效：发作次数减少≥50%；无效：临床发作的次数减少<50%或发作加重；有效率＝有效例数/总例数×100%；控制率＝控制例数/总例数×100%。(2)脑电图的转归：①表现为高峰失律者高峰失律消失，脑电图正常；高峰失律消失，转变为尖波、棘波、棘慢波。②表现为尖波、棘波、棘慢波者尖波、棘波、棘慢波消失，仍可见尖波、棘波、棘慢波。
分别在甲泼尼龙冲击治疗1周、1个月、3个月、6个月及12个月时进行随访。随访方法包括专家门诊复诊、电话随访。
应用SPSS 17.0统计软件，数据分析采用描述性统计。
58例患儿中完成1周～6个月随访者58例、完成12个月随访者24例。随访1周时有效率为86.21%，控制率为34.48%；1个月时有效率72.41%，控制率为31.03%；3个月时有效率为63.79%，控制率为32.76%；6个月时有效率为65.52%，控制率为29.31%。随访至12个月有效15例，有效率为62.50%。控制8例，控制率为33.33%。结果见表1、表2。
应用甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病有效率[例(%)]
Effective rate of large dose of Methylprednisolone therapy to epileptic encephalopathy with epileptic spasms[n(%)]
应用甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病有效率[例(%)]
Effective rate of large dose of Methylprednisolone therapy to epileptic encephalopathy with epileptic spasms[n(%)]
| 既往用药种类 | 例数 | 1周时 | 1个月时 | 3个月时 | 6个月时 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2种 | 10 | 9(90.00) | 8(80.00) | 8(80.00) | 8(80.00) |
| 3种 | 11 | 9(81.81) | 8(72.73) | 8(72.73) | 8(72.73) |
| 4种 | 9 | 7(77.78) | 5(55.55) | 5(55.55) | 7(77.78) |
| 5种及以上 | 28 | 25(89.29) | 21(75.00) | 16(57.14) | 15(53.57) |
| 合计 | 50(86.21) | 42(72.41) | 37(63.79) | 38(65.52) |
应用甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病控制率[例(%)]
Control rate of Methylprednisolone therapy to epileptic encephalopathy with epileptic spasms[n(%)]
应用甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病控制率[例(%)]
Control rate of Methylprednisolone therapy to epileptic encephalopathy with epileptic spasms[n(%)]
| 既往用药种类 | 例数 | 1周时 | 1个月时 | 3个月时 | 6个月时 |
|---|---|---|---|---|---|
| 2种 | 10 | 5(50.00) | 5(50.00) | 5(50.00) | 2(20.00) |
| 3种 | 11 | 5(45.46) | 5(45.46) | 6(54.55) | 3(27.28) |
| 4种 | 9 | 4(44.44) | 3(33.33) | 2(22.22) | 6(66.67) |
| 5种及以上 | 28 | 6(21.43) | 5(17.86) | 6(21.43) | 6(21.43) |
| 合计 | 20(34.48) | 18(31.03) | 19(32.76) | 17(29.31) |
23例应用ACTH治疗失败的患儿，应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗1周时有效率为65.22%，控制率为21.74%；1个月时有效率为52.17%，控制率为17.39%；3个月时有效率为47.83%，控制率为17.39%；6个月时有效率为47.83%，控制率为21.74%。结果见表3、表4。
甲泼尼龙对于ACTH治疗失败患儿的有效率[例(%)]
Effective rate of Methylprednisolone therapy to epileptic spasms which ACTH therapy were failure[n(%)]
甲泼尼龙对于ACTH治疗失败患儿的有效率[例(%)]
Effective rate of Methylprednisolone therapy to epileptic spasms which ACTH therapy were failure[n(%)]
| ACTH疗效 | 例数 | 1周时 | 1个月时 | 3个月时 | 6个月时 |
|---|---|---|---|---|---|
| 有效但复发 | 13 | 9(69.23) | 7(53.85) | 7(53.85) | 7(53.85) |
| 无效 | 10 | 6(60.00) | 5(50.00) | 4(40.00) | 4(40.00) |
| 合计 | 15(65.22) | 12(52.17) | 11(47.83) | 11(47.83) |
注：ACTH：促皮质素 ACTH：Adrenocorticotropic hormone
甲泼尼龙对ACTH治疗失败患儿的控制率[例(%)]
Control rate of Methylprednisolone therapy to epileptic spasms which ACTH therapy were failure[n(%)]
甲泼尼龙对ACTH治疗失败患儿的控制率[例(%)]
Control rate of Methylprednisolone therapy to epileptic spasms which ACTH therapy were failure[n(%)]
| ACTH疗效 | 例数 | 1周时 | 1个月时 | 3个月时 | 6个月时 |
|---|---|---|---|---|---|
| 有效但复发 | 13 | 4(30.77) | 3(23.08) | 3(23.08) | 4(30.77) |
| 无效 | 10 | 1(10.00) | 1(10.00) | 1(10.00) | 1(10.00) |
| 合计 | 5(21.74) | 4(17.39) | 4(17.39) | 5(21.74) |
注：ACTH：促皮质素 ACTH：Adrenocorticotropic hormone
开始甲泼尼龙冲击前的脑电图作为参考水平，其中脑电图表现为高峰失律者27例，表现为尖波、棘波、棘慢波者31例。应用甲泼尼龙后2～4周、3～6个月、12个月分别复查脑电图转归情况。58例随访至3～6个月，高峰失律消失脑电图正常者1例，高峰失律消失转变为尖波、棘波、棘慢波者13例。表现为尖波、棘波、棘慢波31例患儿中，脑电图正常者1例，余仍可见尖波、棘波、棘慢波。随访至12个月者24例，高峰失律消失，脑电图正常者1例，高峰失律消失转变为尖、棘波及棘慢波、棘慢波者5例。余均仍可见尖波、棘波、棘慢波。
58例伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病患儿中，住院期间11例出现烦躁不安、哭闹，有3例表现为睡眠增多，2例表现为血压轻度升高，在冲击结束后1周时均消失；1例表现为异常兴奋，在冲击后48 h内仅睡眠3 h，在冲击后72 h后逐渐缓解。随访至1～2个月时有3例患儿出现向心性肥胖，激素减停后逐渐恢复，随访至12个月暂未发现其他不良反应。是否有更远期的不良反应，有待进一步随访观察。
多数典型婴儿痉挛症患儿经过多种AEDs治疗后，成串发作消失而转变为单次点头痉挛，脑电图典型的高峰失律消失而转变为持续性慢波棘慢波，并且患儿年龄常已超过婴儿期，此时患儿的临床特征难以再用婴儿痉挛症去概括，学界提出了伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病这个概念。伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病包括典型的婴儿痉挛症及以痉挛发作为主要临床表现且脑电图呈癫痫样放电的一类癫痫综合征，其共同特点即痉挛发作，尚包括一些不对称、一侧性或一个肢体的痉挛[7,8]，这是一类常见的难治性癫痫性脑病，绝大多数患儿预后不良[9,10]。激素是首选药物，目前公认的首选激素是ACTH[11,12,13]，但在中国药源较短缺，使许多患儿不能得到及时有效的治疗。在本研究随访的58例患儿中，有35例患儿由于药源紧缺或过敏未能使用ACTH。国内外有大量临床研究发现不同剂量的肾上腺皮质激素对癫痫性痉挛发作同样有效，其中Mytinger等[14,15,16]报道指出泼尼松[4 mg/(kg·d)]或高剂量静脉注射甲泼尼龙[20 mg/(kg·d)]与ACTH治疗痉挛效果相当，而且不良反应明显降低。在国内，多数学者对大剂量甲泼尼龙的不良反应存在一定顾虑，对其临床应用持谨慎态度，有关报道也较少。黄铁栓等[17]曾使用甲泼尼龙冲击治疗Lennox–Gastaut综合征合并睡眠期癫痫性脑电持续状态，结果显示皮质激素冲击治疗Lennox–Gastaut综合征可以减少患儿临床发作，抑制癫痫样放电。本研究应用甲泼尼龙替代ACTH治疗多种AEDs治疗失败、包括ACTH治疗失败的大年龄组的伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病，取得了较好的疗效，冲击甲泼尼龙1周时有效率为86.21%，控制率为34.48%；1个月时有效率为72.41%，控制率为31.03%；3个月时有效率为47.82%，控制率为17.39%，复发率为21.74%；6个月时，有效率为47.83%，控制率为21.74%，复发率为17.39%；有相关文献报道ACTH治疗癫痫性痉挛的疗效，其中Oguni等[18]报道30例癫痫性痉挛患儿应用ACTH治疗，短期有效率为63%；吴舒华等[4]应用ACTH治疗50例晚发性癫痫性痉挛，近期(治疗4周时)有效率为58%，控制率为32%。本研究随访1个月时的结果与吴舒华等[4]结果比较，有效率及控制率均差别不大，且本组多数患儿经治疗后临床症状改善，发育进步，随访至12个月时尚未发现严重的不良反应。需要补充说明的是，在分析疗效时，作者认为冲击治疗1个月内起效的被认为是甲泼尼龙的作用，超过1个月起效的被认为可能是AEDs调整的结果。
23例应用ACTH治疗失败的患儿，应用甲泼尼龙冲击治疗1周时有效率为65.22%，控制率为21.74%；1个月时有效率为52.17%，控制率为17.39%，复发率为17.39%；3个月时有效率为47.83%，控制率为17.39%，复发率为21.74%；6个月时，有效率为47.83%，控制率为21.74%，复发率为17.39%。说明对ACTH治疗无效或有效后复发的患儿，甲泼尼龙冲击治疗仍然有效。
综上，甲泼尼龙冲击治疗伴癫痫性痉挛的癫痫性脑病，疗效可靠，不良反应少，可用于其他AEDs治疗失败的患儿。
