国际抗癫痫联盟将难治性癫痫定义为经2种耐受性好的抗癫痫药物单药或联合使用后，患者没有达到无发作。难治性癫痫往往需要多种药物联合治疗，甚至寻求其他的治疗方案(生酮饮食、外科治疗等)。因此，掌握难治性癫痫的概念，同时熟悉各种治疗的优缺点，对于减少患儿的发作、改善认知、提高患儿的生活质量有非常重要的意义。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，目前认为患病率为4‰～10‰[1]，因此，全球大约有5 000万的患者，并且随着每年新增病例的加入，数量还在不断增加，其中婴幼儿和老年人占很大比例。
对于新诊断的癫痫患者，药物治疗往往作为首选，但不同的个体对于药物的反应不尽相同。有学者自1982年至2006年，连续随访了1 098例患者，年龄范围从儿童至老年人，治疗上几乎涵盖了目前临床上常用的传统及新型抗癫痫药物，最后得出的结论是：首个单药治疗获得癫痫无发作的患者比例为60%，第2种单药、第3种单药治疗的无发作比例分别为13%和1%，也就是说，当2种抗癫痫药物无效的情况下，再继续加药并不能明显提高治疗的有效率[2,3,4]。因此，Mohanraj和Brodie[3]提出了难治性癫痫的概念，指出对于已经是药物难治的患者，可以尽早的选择一些其他合适的治疗方案(图1)。
2010年国际抗癫痫联盟将难治性癫痫定义为：根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫药物单药或联合使用后，患者无发作的持续时间未达到治疗前最长发作间隔的3倍或者1年(取决于两者哪个更长)[5]。在表述上，难治性癫痫、药物难治性或耐药性癫痫具有相同的意义。
诊断难治性癫痫需要根据患者的病史和治疗过程等具体判断，但一定要除外其他因素引起的难治。例如诊断错误，将非癫痫事件诊断为癫痫；或者由于选药错误或不合理的联合用药导致的医源性难治；或者由于患者的依从性差导致的疗效不佳等。难治性癫痫的治疗目标在于最大限度地减少患儿的发作，改善认知功能，同时达到不良反应最小，提高患儿的生活质量。
难治性癫痫的患儿有一部分虽然可以采用外科手术、生酮饮食(KD)、迷走神经刺激等治疗，但即使采取了上述治疗措施，对发作仍无法控制的患儿，仍需进一步药物调整，此外，不能采用其他措施治疗的儿童难治性癫痫数量居多，因此，合理地选择及联合应用抗癫痫药物仍有着非常重要的意义。
抗癫痫药物联合应用的基本原则：(1)将不同作用机制的药物配伍；(2)药物之间药代动力学或药效学方面的相互作用要少；(3)避免主要的药物不良反应重叠，以免患儿出现严重的不耐受现象；(4)有条件时监测血药浓度，以便了解药物间的相互作用结果和精确地调整剂量。
合理联合用药必须熟悉药物的主要作用机制和代谢特征，对于难治性癫痫患儿，更是要在明确诊断与分型的基础上合理联合用药。目前临床上常用的药物见表1、表2[6]。
传统抗癫痫药物
Established antiepileptic drugs
传统抗癫痫药物
Established antiepileptic drugs
| 药物 | 主要作用机制 | 应用指征 | 代谢途径 |
|---|---|---|---|
| 卡马西平 | 钠通道阻滞剂 | 局灶性；全面性强直阵挛发作 | 肝脏代谢；活性代谢产物 |
| 氯巴占 | GABAergic神经元 | 局灶性；全面性 | 肝脏代谢；活性代谢产物 |
| 氯硝西泮 | GABAergic神经元 | 局灶性；全面性 | 肝脏代谢 |
| 乙琥胺 | 钙通道阻滞剂 | 失神发作 | 肝脏代谢；25%原型排泄 |
| 苯巴比妥 | GABAergic神经元 | 局灶性；全面性强直阵挛发作；肌阵挛；强直；阵挛；癫痫持续状态 | 肝脏代谢；25%原型排泄 |
| 苯妥英 | 钠通道阻滞剂 | 局灶性；全面性强直阵挛发作；癫痫持续状态 | 饱和肝代谢 |
| 扑痫酮 | GABAergic神经元 | 局灶性；全面性强直阵挛发作 | 肝脏代谢；活性代谢产物；40%原型排泄 |
| 丙戊酸 | 多种机制 | 局灶性；全面性 | 肝脏代谢；活性代谢产物 |
新型抗癫痫药物
Modern antiepileptic drugs
新型抗癫痫药物
Modern antiepileptic drugs
| 药物 | 主要作用机制 | 应用指征 | 代谢途径 |
|---|---|---|---|
| 醋酸艾司利卡西平 | 钠通道阻滞剂 | 局灶性；全面性强直阵挛发作 | 葡萄糖醛酸化；肾脏排泄 |
| 非氨酯 | 多种机制 | 局灶性发作；Lennox–Gastaut综合征 | 肝脏代谢；肾脏排泄 |
| 加巴喷丁 | N型钙通道阻滞剂 | 局灶性发作 | 不代谢；肾脏排泄 |
| 拉科酰胺 | 慢活钠通道 | 局灶性发作 | 肝脏代谢；40%原型排泄 |
| 拉莫三嗪 | 钠通道阻滞剂 | 局灶性；全面性；Lennox–Gastaut综合征 | 葡萄糖醛酸化 |
| 左乙拉西坦 | 突触囊泡蛋白(SV2A ) | 局灶性；全面性强直阵挛发作；肌阵挛 | 无肝脏水解作用；肾脏排泄 |
| 奥卡西平 | 钠通道阻滞剂 | 局灶性；全面性强直阵挛发作 | 在肝脏活化 |
| 普瑞巴林 | N型钙通道阻滞剂 | 局灶性发作 | 肾脏排泄 |
| 卢非酰胺 | 钠通道阻滞剂 | Lennox–Gastaut综合征；局灶性发作 | 肝脏代谢 |
| 噻加宾 | GABAergic神经元 | 局灶性发作 | 肝脏代谢 |
| 托吡酯 | 多种机制 | 局灶性；全面性强直阵挛发作；肌阵挛；Lennox–Gastaut综合征 | 肝脏代谢；肾脏排泄 |
| 氨己烯酸 | GABAergic神经元 | 局灶性发作 | 不代谢；肾脏排泄 |
| 唑尼沙胺 | 多种机制 | 局灶性；全面性强直阵挛发作；肌阵挛 | 肝脏代谢；肾脏排泄 |
除了掌握癫痫发作类型的选药外，还需要熟悉癫痫综合征的选药原则[7]。(1)大田园综合征：类固醇、左乙拉西坦、氨己烯酸等；(2)婴儿痉挛症：类固醇[泼尼松/促皮质素(ACTH)]、氨己烯酸、托吡酯、丙戊酸、氯硝西泮、拉莫三嗪等；(3)Dravet综合征：丙戊酸、托吡酯、氯巴占、司替戊醇等；(4)Lennox–Gastaut综合征(LGS综合征)：丙戊酸、拉莫三嗪、托吡酯、卢非酰胺、非氨酯、左乙拉西坦、类固醇等；(5)肌阵挛–失张力癫痫(Doose综合征)：丙戊酸、拉莫三嗪、氯巴占、卢非酰胺、非氨酯、乙琥胺等；(6)慢波睡眠期持续电发放(ESES)：类固醇、丙戊酸、乙琥胺、左乙拉西坦、舒噻嗪、氯硝西泮等。
因难治性癫痫往往需要2至3种以上的药物联合治疗，因此，一定要注意避免严重的药物不良反应。例如：药物的肝损伤，对血液系统的影响，药物过敏(皮疹)，对体质量、骨代谢的影响等。如果患儿已经对某一种药物出现过敏反应，在后续的治疗中就应尽量避免过敏反应强的药物；患儿已经有肝损伤时，就应避免更能加重肝损伤的药物，例如：苯巴比妥、丙戊酸等，因此，在临床工作中应牢记，联合用药时不良反应发生的概率会增加，因此，在出现药物不良反应时应认真细致的分析判断，从而找出并快速撤除真正的肇事药物，保留相对安全有效的药物，避免病情出现大的波动。
在药物治疗中还需要注意抗癫痫药物引起发作加重的问题，例如：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英及拉莫三嗪可以加重失神发作和肌阵挛发作；氨己烯酸、替加滨及加巴喷丁，可以加重全面性发作；替加滨添加治疗时可以出现非惊厥癫痫持续状态等。下面是可能加重发作的一些药物，在临床上应避免使用[8]：
(1)婴儿痉挛症：卡马西平、奥卡西平等；(2)Dravet综合征：卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、替加宾、氨己烯酸；(3)LGS综合征：加巴喷丁、奥卡西平、卡马西平、拉莫三嗪可能加重肌阵挛发作；(4)Doose综合征：卡马西平、苯妥英钠、和氨己烯酸；关于抗癫痫药物引起发作或出现新的发作类型，推测和以下几个因素有关：
(1)药物选择错误：例如，在青少年肌阵挛癫痫时选用了卡马西平。(2)药物过量或中毒：可以是慢性长期用药过程中产生，也可以表现为药物的特异质反应。例如：苯妥英的非线性药代动力学代谢特点，治疗浓度和中毒浓度非常接近，因此可以加重发作甚至出现持续状态。药物过量或中毒引起的发作加重通过减量减轻发作。(3)药物的矛盾反应：药物的矛盾反应往往在开始用药不久后就出现，如果此时测血药浓度并不能发现药物中毒的现象。这种情况还出现在本身癫痫的发作类型对这种药物是有效的，但出现了发作加重或新的发作类型。例如：儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)的患儿，卡马西平和苯巴比妥均可以作为选择，但是对于变异型的BECT患儿(有负性肌阵挛或脑电图广泛性放电)，上述2种药物可以加重发作，甚至出现ESES[9]。
抗癫痫药物治疗难治性癫痫是一个复杂的过程，除了要掌握各种药物的适应证、不良反应，尤其要注意联合用药时的技巧和经验积累，针对每个患儿制定个体化的治疗方案，才能保证最终的治疗成功。
KD是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。自1920年以来，这一疗法用于治疗难治性癫痫已有近100年的历史，其作用基本原理是模拟人体在饥饿状态下因葡萄糖供应不足，机体则动员脂肪供能，从而产生大量的酮体(包括乙酰乙酸，B–羟丁酸、丙酮)，酮体转运至脑组织从而发挥抗惊厥作用，虽然其具体的抗癫痫的机制目前还不清楚，但是其有效性和安全性已得到了公认。有研究表明，经典KD在首次应用后的24 h内即可起效，其总的热量供应严格控制在健康儿童平均需要量的80%～90%，一般来说，脂肪含量与蛋白质及碳水化合物含量总和之比应为2∶1～4∶1，其中蛋白质含量应满足最低生长发育的需要[10]。而液体的限制不再被认为是必要的，足够的液体摄入量能预防在KD中脱水(尤其是在炎热的天气)、便秘、肾结石等的发生。在我国的一项研究中，317例患儿在治疗的第3、6和12个月时，分别有35.0%、26.2%、18.6%的患儿发作减少了50%[11]。
对于儿童治疗难治性癫痫，KD几乎适用于所有年龄段的各种发作类型的难治性癫痫患儿。其中，由于葡萄糖不能进入脑内，导致癫痫发作、发育迟缓和复杂的运动障碍的葡萄糖转运体缺乏症(glucose transporter deficiency syndrome，GLUT1缺乏症)，和因丙酮酸盐不能代谢成乙酰辅酶A导致严重的发育障碍和乳酸酸中毒的丙酮酸脱氢酶缺乏症(pyruvate dehydrogenase deficiency，PDH缺乏症)为KD治疗首选。疗效较好的癫痫综合征有严重婴儿肌阵挛性癫痫，肌阵挛失张力癫痫、婴儿痉挛症，结节性硬化症，LGS和以痉挛性发作为主的癫痫。近年来KD也尝试用于治疗各种癫痫性脑病，例如：ESES、婴儿游走性部分性发作等[12]。
因为KD是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源的疗法，所以凡是患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病均为禁忌证。绝对禁忌证：肉毒碱缺乏症、肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、肉毒碱转移酶Ⅱ缺乏症、β–氧化缺乏症、中链酰基脱氢酶缺乏症、长链酰基脱氢酶缺乏症、短链酰基脱氢酶缺乏症、长链3–羟基脂酰辅酶缺乏症、中链3–羟基脂酰辅酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、卟啉病等，上述疾病的患者主要表现为发育迟缓，心肌病，肌张力减低，运动后容易出现疲劳以及肌红蛋白尿，因此在临床上使用KD前，如患者有上述临床表现时，应行遗传代谢病筛查，以排除上述禁忌证。当然，如患者为重度营养不良，准备行手术治疗或者鉴于KD应用的严格性，故对于患者或家属缺乏坚持的耐心，也不建议KD治疗。
除了控制癫痫，KD治疗也对患者的认知提高有一定帮助，但这些提高是由于KD的作用还是由于发作减少或者是由于减少了抗癫痫药物的应用，尚不明确，鉴于传统KD的严格性，对于患者及其家属可以说是一种费心费力的工程，且因KD多应用于婴幼儿、儿童，其早期可能发生脱水和低血糖，应在医院观察1周左右。也正因为如此，新型的KD疗法逐渐被应用于临床治疗，例如改良的阿特金斯饮食疗法(MAD)，富含中长链脂肪酸饮食(MCT)，低血糖指数疗法(LGIT)等，这些新型的饮食疗法均不增加远期心血管疾病发生率，且对控制癫痫发作有一定效果，但其中KD效果最佳，但最不易耐受[13]。
KD作为治疗难治性癫痫的选择，在经过了2、3种药物治疗失败后，如患儿没有手术的适应证，并且在没有KD禁忌证的情况下，均可以尝试KD治疗。
随着现代诊断技术的快速发展，尤其是长程视频脑电图检查、影像学检查及外科手术技术的发展，癫痫外科手术的安全性和有效性已经大大改善。但手术的风险–效益评估已经不仅仅只是评估手术危险性，同时要考虑到手术的目的。例如，颞叶切除手术风险要高于神经刺激术，如果手术的目的是完全缓解癫痫发作，相较于神经刺激术，仍首选颞叶切除手术。理想的癫痫外科手术的目的是控制癫痫发作、使药物难治性癫痫患者成为可治者，并提高和改善患者的生活质量。
根据手术目的，选择外科治疗的方法也不同。通常对于存在颅内结构性异常患者，常选择切除手术[皮质发育不良(FCD)、Rasmussen脑炎、结节性硬化等]，对于无结构性异常的难治性癫痫患者，可选择姑息性手术，深部脑刺激术或迷走神经刺激术[14]。
对于切除性手术常有以下选择：如致痫灶部位确定且临床、脑电图和影像学检查均一致，且致痫灶切除后，不致产生严重的神经功能障碍者，可直接使用致痫灶切除术，但这种情况临床上还是比较少见。而其他还有：致痫脑叶切除，如前颞叶切除术及选择性杏仁核、海马切除术等。对比来讲：颞叶切除术在切除性手术当中是安全性最高的，其严重并发症发生率<5%，目前手术技术仍在不断进步[15]。姑息性颞叶外侧切除术并发症发生率较高且完全缓解率低。在颞叶切除手术中，经常会铺设颅内脑电，颅内脑电的铺设本身会导致风险。不良反应：象限盲(颞叶切除术有8%发生率，选择性切除术发生率较低)；切口感染；优势半球切除可能引起轻度语言记忆减退[16]。对于婴儿偏瘫伴顽固性癫痫、Sturge–Weber综合征、Rasmussen脑炎、一侧侧脑室穿通畸形伴癫痫、广泛的皮质发育不良等患者，一般可以采取大脑半球切除术。从神经损伤角度来说，年幼的患者通常耐受较好。手术并发症常为脑积水，多数需要分流手术。随着技术提高，手术并发症发生率逐渐减少。风险–效益评估方面，半球切除术后癫痫完全缓解率可达到63%以上[17]。作为传统的姑息性手术治疗方式，胼胝体切开术主要适应于"跌倒发作"，其他难治性严重的运动性发作，症状性癫痫，全面性癫痫，虽然其目的并不是完全控制发作，但可以减少跌倒发作导致的生命威胁或受伤风险，并且有研究表明[18]，手术后，50%以上的患者注意力增强，早期手术可能达到更好的行为能力改善，患者无或仅有轻微的语言表达能力的恶化。而75%的监护人认为手术减少了发作，使得患者日常生活能力得到好转。
事实上，在难治性癫痫的手术治疗中，大多数患者的发作和认知均能得到一定程度的改善。在对于需要接受脑叶切除、半球切除、胼胝体离断等术式的LGS综合征(76例)、West综合征(19例)患者接受手术后随访1年，患者中大多数癫痫发作减少，抗癫痫药物减量，其中达到Engel Ⅰ级为LGS：61.5%，West综合征：60%，同时，患者的认知也得到一定程度的改善[19]。
神经刺激术也是近年来的研究热点。目前已进入临床的有迷走神经刺激术、深部脑刺激术及反射性神经刺激术。迷走神经刺激术是将一种多功能程控脉冲发生器植入患者的胸部并提供电流刺激迷走神经，以期提高癫痫发作阈值，通常选用刺激左侧颈部的迷走神经。对这种治疗的评价为"低风险，低收益"，其低风险在于属于颅外手术，手术风险小，并发症(声音嘶哑，咳嗽，声音变化等)耐受性较好，感染风险低，心律失常发生率也较低[20]。该设备已被批准用于作为一种辅助治疗成人和年龄超过12岁的青少年。
深部脑刺激术在除美国外的许多国家得到应用，最早是通过小脑深部脑刺激术治疗癫痫。到现在为止，深部脑刺激术已经应用到了几个有效的刺激部位，目标包括小脑、尾核、丘脑中央中核、丘脑、丘脑底核和海马，其中只有深部脑刺激术丘脑有Ⅰ类证据，Fisher等[21]对110例患者进行丘脑前核刺激研究，研究中无死亡病例出现，5例出现出血(无症状)，14例感染，现欧洲联盟批准深部脑刺激术用于治疗癫痫。经典的设置是使用1～10 V电压在90 μs时间，通过100～165 Hz的顺序脉冲刺激、连续1～5 min，可以达到最大的临床影响和最小的不良反应。
反射性神经刺激术于2013年11月被美国FDA认证通过，其通过在硬膜下和/或脑实质内放置电极，用闭合环路方式控制发作。有学者随访了191例接受此种治疗患者，无一例死亡；主要的并发症有出血(5%)和感染(5%)。其中4例患者因为效果不佳移除了设备，目前无永久性神经损害的报道[22]。这种治疗的优点在于可以同时治疗2处致痫灶，并且可以提供有用的诊断信息，记录癫痫和癫痫起源。
因为神经刺激术均需要在体内植入电极，所以，接受神经刺激术后无法进行磁共振成像(MRI)检查。3种神经刺激术效果无显著差异，但2种颅内神经刺激术并发症较多，因此，考虑到安全性迷走神经刺激术为首选。
近年来，癫痫的治疗已取得了长足的进步，但需要注意的是，难治性癫痫的治疗是一个复杂的系统工作，除内科治疗外，有时也需要外科、神经电生理、麻醉、影像、病理等多学科医师密切合作，才能取得满意疗效。
