肺部疾病是危害新生儿及儿童健康的重大疾病。认识其发病机制，实施有效的预防和精准诊疗是儿科医师面临的重要挑战。研究显示肺发育的缺陷是导致新生儿及儿童肺部疾病和引起疾病易感的重要根源。针对肺发育经历的不同时期，现介绍其影响因素、关键调控分子和肺发育缺陷引起的相关疾病，为临床医师从发育的角度探索肺部疾病机制提供依据和思路。
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肺是机体与外环境进行能量交换的重要器官。其不仅行使气体交换、防御、代谢等功能，而且作为肺循环上的关键器官起协调各器官系统之间以及机体与环境之间稳态平衡的重要作用[1,2,3]。《世界卫生组织关于儿童死亡率的调研报告》显示，肺部疾病是引起儿童住院的主要病种，其导致的死亡在5岁以下儿童死亡因素中排第1位[4,5]。因此，如何针对儿童肺部疾病进行有效预防、诊断和治疗是儿科医师面临的重要挑战之一。近年来，疾病的胎源性假说得到了大量流行病学、实验动物学和分子生物学证据的支持，受到了广泛的重视[6,7]。该理论指出发育不仅决定了组织器官的基本结构和功能，还决定了组织器官对环境改变的应对能力。研究显示肺发育异常不仅与新生儿呼吸窘迫综合征/透明膜病变、支气管肺发育不良、新生儿持续性肺动脉高压等有关，而且也是儿童慢性肺部疾病(如喘息性疾病、哮喘、反复肺部炎症等)的易感根源所在[8,9,10]。因此，深入认识肺发育的调控机制，从发育的角度探索新生儿及儿童肺部疾病的机制，能为疾病的预防、早期预警、诊疗提供依据。
肺发育开始于胚胎发育的3～5周，结束于出生后2年，是一个异常复杂的动态过程[11]。在宫内和宫外发育的任何时期，肺自身存在的遗传缺陷或受到异常环境的影响，均可能导致肺气体交换功能和防御功能建立不全，引起疾病。已有的人及动物实验数据显示，影响肺宫内宫外发育的关键因素主要包括以下几个方面。
宫内发育期是建立肺基本结构和功能的关键时期。肺经过这个时期的发育为胎儿出生后的独立生存打下了最坚实的基础。胎儿的基因缺陷、其他器官发育异常、母体的疾病状态或母体暴露于各种危险因素均会导致肺发育异常。
包括遗传性基因突变、缺失及表达异常等。研究证明以下几类基因的异常会导致肺发育异常。转录因子：甲状腺核转录因子－1(TTF1)、胶质瘤相关的癌基因同源蛋白(GLI)、肝细胞核因子3β(FOXA2)、SOX17、CCAAT增强子结合蛋白α(CEBPa)和Krueppel样转录因子5(KLF5)等；内源性分泌的多肽及受体：SHH、WNTs、骨形态发生蛋白(BMPs)和成纤维细胞生长因子(FGFs)等；肺呼吸功能相关蛋白：表面活性蛋白B(SFTPB)、表面活性蛋白C(SFTPC)、ATP结合盒转运蛋白3(ABCA3)和表面活性蛋白D(SFTPD)等；肺结构成熟相关的细胞外基质蛋白：纤连蛋白、整合素、层黏连蛋白和Ⅳ型胶原等。
如胎儿的波特综合征(Potter syndrome)、膈疝和胸腹腔占位病变等，常伴随肺发育的异常，具体调控机制不明。
如母体存在糖尿病、宫内感染、维生素A缺乏、羊水缺乏、糖皮质激素使用等情况，会影响肺发育。
宫外发育期是指出生以后的肺发育时期(其中最关键的时期为0～2岁)。在这个时期，肺与外界环境间进行气体交换，相互作用，肺通过自身结构的优化(如肺泡壁毛细血管由双层调整为单层、肺泡间隔的形成和成熟、肺泡数量的增多等)，逐步在功能调控上适应外环境，建立机体与外环境稳态。在这个时期，机体本身、外环境、医源等方面存在的危险因素均会影响肺在结构和功能上的进一步成熟，导致机体对外环境适应力下降，引起疾病。
消化、吸收、代谢异常引起的营养不足、早产、遗传性疾病(如α－1抗胰蛋白酶缺乏)。
包括很多有害物理、化学及生物因素的暴露。
呼吸治疗时使用糖皮质激素、氧气浓度、压力等的不恰当。
肺发育来源于前肠内胚层，经过胚胎期、假腺期、小管期、原始肺泡期和肺泡期发育成熟。肺发育任何时期发生的调控机制异常均会导致体现该时期特征性的病理生理改变(图1)。现简要介绍肺的各个发育时期的重要调控因子及发育异常导致的特征性疾病。
胚胎期是指前肠内胚层管腔在周边间质信号的诱导下形成原始肺芽的时期。研究显示，在这一阶段起关键作用的分子包括：(1)重要转录因子，如FOXA2、GATA结合蛋白6(GATA6)、TTF1、FOXF1及GLI家族成员等介导肺上皮和间质细胞的增殖、分化和迁移[12]；(2)内源性分泌多肽，肺内表达的SHH、FGF、BMP等内源性分泌多肽介导肺上皮和肺间质细胞间的相互作用，控制肺芽的形成[13]；(3)外源性因子，视黄酸(RA)信号在肺芽形成中是必需的。研究显示在怀孕动物的肺发育起始期，RA缺乏和过度降解可导致气管狭窄和肺发育不全。在肺上皮分支生成的过程中，RA有限制远端上皮结构细胞增生的作用，这可能与其上调SHH通路而抑制了成纤维细胞生长因子10(FGF10)信号通路相关[14,15]。
胚胎期肺发育异常的典型表现包括喉、气管和食管的闭锁，气管和支气管狭窄，气管和支气管的软化，气管食管瘘，异位叶，支气管囊肿和静动脉畸形等。这些肺结构的异常在临床上常见于基因突变造成的多器官异常，如与GLI3突变相关的Pallister－Hall综合征，与FGFR2基因突变相关的Pfeiffer综合征、Apert综合征、Crouzon综合征等[16,17,18]。
假腺期是呼吸道分支结构建立的关键时期。通过这个时期的发育，肺末端呼吸道分支(包括终末支气管)的形成基本完成。在假腺期，FGF10及SHH信号介导的上皮与间质的相互作用对肺的各级分支建立仍然十分关键。同时，肺中还表达许多可能会拮抗或限制FGF和SHH信号通路的因子调控假腺期肺的发育，包括转化生长因子β(TGF－β)、骨生成蛋白4(BMP4)和sprouty蛋白(Spry2、4)等[13]。
假腺期肺发育异常的表现包括游离肺、先天性囊腺瘤状畸形、囊肿、腺泡发育不良或根本不发育及肺发育不全等。在假腺期的早期，胸腹腔也可能提前关闭。胸膜腔关闭失败，通常伴随腹部脏器向胸腔成疝，从而间接地导致肺发育不全。
小管期是肺部血管发育的关键时期，因此调控内皮细胞的定向分化和毛细血管的形成和扩张的精密调控非常重要。研究显示Prx1(paired－related homeobox gene 1)和Hex(divergent homeobox gene)对血管内皮祖细胞的定向分化起重要调控作用，而其同源基因Prox1对于原始淋巴管网的形成密切相关。血管的生长和生长模式主要受肺上皮表达和分泌的血管内皮生长因子(VEGF)及其受体调控。分泌到间质的VEGF与其受体VEGFR1(小鼠中为FLT1)、VEGFR2(在小鼠中为FLK1，在人中为KDR)或VEGFR3等结合，发挥其特异性的作用。除此之外，其他影响血管和淋巴管形成的分子还包括ephrin蛋白家族成员和血管生成素家族成员及其酪氨酸激酶受体，对血管整体的组装、稳定、重塑、维持均十分重要[19,20,21]。
小管期肺发育异常的表现包括肺腺泡发育不良(acinar dysplasia)、肺泡毛细血管发育不良(alveolar capillary dysplasia)和肺发育不良(pulmonary hypoplasia)。肺发育不良也可能由其他相关组织器官发育异常间接造成，如隔膜疝、胸腔占位病变、羊膜破裂或肾脏发育不全引起的羊水过少等。
原始肺泡期顾名思义是大量原始肺泡形成的时期。在这个时期，胎儿肺气血屏障进一步发育成熟，为胎儿离开母体进行独立的气体交换做好了物质、结构和功能的准备。原始肺泡期与随后的肺泡期均涉及的是肺泡形成和成熟的过程。从特定生物功能(气体交换功能)建立的角度上看，两者是不可分割的连续过程。因此，与原始肺泡期相关的关键调控分子及信号通路将在后文和肺泡期一起介绍。原始肺泡期发育不良相关的疾病与小管期十分相似，包括肺发育不全、肺腺泡发育不良、肺泡毛细血管发育不良等。
肺泡期是肺发育的最后一个时期，主要涉及的是肺泡的成熟。在原始肺泡形成和肺泡成熟的过程中，涉及的重要生物事件包括肺上皮细胞的终末分化、肺泡表面活性物质的合成与分泌、肺泡一二级间隔的产生和结构成熟以及毛细血管网的重构等。由于近年来时空特异性的基因敲除小鼠在发育生物学中的应用，科学家们发现很多与肺泡发育相关的调控因子，包括转录因子、生长因子、细胞外基质及其他与调控肺表面活性物质合成、运输、分泌等相关的基因等。
肺发育晚期中各种重要的功能基因(细胞定向分化、表面活性物合成、肺液和电解质的转运及血管的生成等)受转录因子的转录调控。特定基因的肺组织特异性表达或敲除的小鼠模型研究结果显示TTF1、GATA6、FOXA2、CEBP及KLF5等转录因子及其构成的基因调控网络在肺泡发育中起重要调控作用。突变TTF－1、诱导表达GATA6－Engrailed、特异性敲除FOXA2、KLF5或CEBP均能使肺泡的结构和功能在发育过程中不能建立或完善，导致气体交换效率下降，小鼠出生后因呼吸窘迫而死亡[12,22]。
肺表面活性物质是保障气体交换及交换效率的脂蛋白复合体。在肺泡期，如果组成表面活性物质的脂质及蛋白(表面活性蛋白SPA、SPB、SPC和SPD等)的合成、包装、运输及分泌发生紊乱，可导致肺泡形态和功能的紊乱。研究显示脱氢胆甾醇还原酶7(DHCR7)可能与组成肺表面活性物的脂质代谢有关，缺乏会造成肺泡受损、Ⅰ型上皮细胞分化缺陷和肺泡毛细血管网发育延迟，小鼠因呼吸窘迫在出生后24 h内死亡。有趣的是，在有DHCR7突变的Smith－Lemli－Opitz综合征患者(SLOS)也出现了肺发育不全、肺叶异常、喉和气管发育异常等症状[23]。
与肺泡发育异常相关的疾病包括遗传性基因突变导致的新生儿呼吸窘迫综合征、肺炎、肺纤维化、新生儿持续性肺动脉高血压等。值得指出的是肺正常发育到肺泡期已能支持良好的气体交换，满足机体的需求，但肺的许多固有免疫功能还未完善，肺较容易受氧化剂、气压和感染等的伤害。在这个发育时期，如果肺受到伤害，将导致肺泡形成减少和肺间质纤维化，导致肺部疾病和肺对疾病的易感。
肺发育的研究极大地促进了发育相关肺部疾病的诊疗。世界著名新生儿科专家Jeffrey whitsett教授在肺发育的研究中克隆了肺表面活性蛋白，使表面活性物质成为早产儿呼吸窘迫的救治常规替代疗法，拯救了无数生命[24]。近年来，研究人员利用肺组织特异性转基因或基因敲除小鼠模型发现了许多调控肺发育的关键分子和信号通路，这些在小鼠模型上发现的关键分子和信号通路是否参与了人的肺发育调控，这些分子和信号通路的异常与发育缺陷相关肺部疾病是否相关，能否为肺部疾病的预警和诊疗提供依据，还需要结合临床研究进一步地深入探讨。
