总结慢性皮肤黏膜念珠菌患儿(CMC)的临床特点及诊治要点。
对深圳市儿童医院肾脏免疫科2014年2月24日收治的1例CMC患儿的症状、体征、实验室检查、基因诊断结果、治疗过程进行分析，并进行相关文献复习。
患儿，男，14岁。出生后不久即出现反复的口腔黏膜念珠菌感染，随后渐出现皮肤、甲床的念珠菌感染，抗真菌药物能控制，但易反复，4年前逐渐出现自身免疫性贫血、血小板减少、白细胞减少、蛋白尿、甲状腺功能减低等自身免疫反应，予激素及环孢素治疗，血细胞减少可恢复正常，减量后又复发。基因检测证实为STAT1基因功能获得性基因突变。住院过程中先后出现噬血细胞综合征、造血功能停滞等，先后输注洗涤红细胞13次和血小板3次，并给予大剂量地塞米松联合环孢素治疗，效果差，且合并严重感染，重组人粒细胞集落刺激因子联合地塞米松和环孢素治疗后，患儿外周血和骨髓象逐渐恢复正常。检索PubMed数据库中CMC报道824篇，有关STAT1基因突变的39篇，报告约120例。国内报道1例3岁STAT1突变所致CMC患儿，主要表现为反复皮肤黏膜真菌感染。
STAT1基因功能获得性突变是导致CMC的原因之一，少数患儿可表现为以血细胞减少为突出表现的自身免疫反应，对CMC合并血液系统自身免疫反应应高度警惕本病，基因诊断有助早期诊断。
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慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronic mucocutaneous candidiasis，CMC)是一组以反复皮肤、黏膜、指(趾)甲念珠菌感染为突出临床表现的原发性免疫缺陷病[1]。根据其临床表现及所累及的突变基因，有学者将CMC分为综合征型CMC和CMC病(CMCD)[2]。综合征型CMC包括高IgE综合征(HIES)、自身免疫多腺体念珠菌感染外胚层发育不良综合征(APECED)、孟德尔规律性对分枝杆菌敏感性疾病(MSMD)。后者主要是STAT1(signal transducer and activator of transcription 1)基因功能获得性突变所致。本研究报道1例STAT1基因功能获得性CMC诊疗过程，并复习相关文献，以加深临床医师对本病的认识，避免漏诊。
患儿，男，14岁。出生3个月即反复出现鹅口疮，3岁左右出现"灰指甲"及"皮肤真菌感染"。在多家医院皮肤科就诊，予氟康唑等抗真菌治疗后可好转，但易反复。4年余前因"面色苍白"在多家医院住院13次，查血常规白细胞波动在(0.92～3.20)×109/L，中性粒细胞波动在(0.57～2.73)×109/L，淋巴细胞(0.29～0.40)×109/L，血红蛋白波动在51～88 g/L，血小板波动在(20～70)×109/L，血IgG 14.1～20.4 g/L，IgM 0.80～1.11 g/L，IgA 0.71～1.62 g/L，多次检测淋巴细胞亚型CD3＋波动在0.201～0.756，CD4＋波动在0.124～0.354，CD8＋波动在0.074～0.364，CD19+波动在0.186～0.779，Coomb's直接和间接试验均阳性，骨髓检查示骨髓增生活跃，以粒系增生为主，胞质颗粒增多，红系、巨系未见明显异常。尿常规尿蛋白波动在＋～＋＋，红细胞(500～1 000)×106/L，肾小管标志物检测尿β2微球蛋白异常增高，最高达18 861 μg/L。抗核抗体阳性。先后拟诊为自身免疫性溶血性贫血，细胞免疫缺陷病，自身免疫性淋巴细胞增生症、系统性红斑狼疮等，予甲泼尼龙冲击，泼尼松联合环孢素治疗，治疗后白细胞、红细胞、血红蛋白和血小板可恢复正常，减量或停药后复又降低，增加激素或环孢素剂量，鹅口疮加重，减量后可减轻，患儿一直在门诊根据病情调整激素和环孢素剂量，本次发病前泼尼松维持在15 mg/d，环孢素50 mg/d。
入院查体：体温36.3 ℃，心率120次/min，呼吸22次/min，体质量58.7 kg，收缩压146/88 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清，库欣面容，面色、口唇苍白，皮肤未见皮下出血点，无瘀斑，浅表淋巴结未触及，口腔黏膜可见较多大小不等口腔溃疡，咽充血，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心音有力，律齐，未闻及杂音及心包摩擦音；腹稍膨隆，肝、脾肋下未触及；四肢肌力、肌张力正常，肢端温暖，毛细血管充盈时间<1 s；双膝反射正常，巴氏征阴性，布氏征、克氏征阴性。
血常规：白细胞1.68×109/L、中性粒细胞绝对值1.05×109/L、红细胞1.60×1012/L、血红蛋白46 g/L、血小板50×109/L、超敏C－反应蛋白<0.499 mg/L；红细胞沉降率(仪器法)143 mm/1 h；血清铁蛋白2 442 μg/L。网织红细胞计数：网织红细胞绝对值2.20×109/L、网织红细胞0.001 4；抗人球蛋白试验：间接抗人球试验(IAT)阴性、直接抗人球蛋白实验(DAT)阳性(＋＋)；尿常规：蛋白＋、红细胞699.30×106/L、上皮细胞17.10×106/L、小圆细胞10.20×106/L、病理管型0.54×106/L、潜血＋＋＋；肾小管标志物：β2微球蛋白测定22 700.00 μg/L；甲状腺功能：T3 0.800 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3) 3.810 nmol/L，游离甲状腺素(FT4) 7.690 nmol/L；促红细胞生成素13 572.50 IU/L；体液免疫：IgM 3.42 g/L、IgA 0.11 g/L；真菌涂片、降钙素原、凝血四项、肝酶、心肌酶、血小板抗体、粪便常规均无异常。真菌D－葡聚糖检测、白色念珠菌DNA、结核杆菌抗体、乙肝五项、人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、梅毒(TP)阴性。痰培养：肺炎链球菌、副流感嗜血杆菌。淋巴细胞亚群：CD3＋0.496，CD4＋0.171，CD8＋0.304，自然杀伤(NK)细胞1.7%，CD19+0.485。胸部CT：考虑左肺下叶前内基底段支气管扩张。心电图：窦性心动过速。骨髓涂片检查：全片可见较多组织细胞及噬血组织细胞，主要吞噬白细胞、红细胞、血小板等，拟诊：(1)CMC(CMCD? APECED？)；(2)全血细胞减少(自身免疫性溶血，噬血细胞综合征)；(3)甲状腺功能减低。
由香港大学深圳医院检测：STAT1基因编码区812位腺嘌呤杂合转变为胞嘧啶A→C(c.812A>C)，导致271位氨基酸改变(p.Q271P)。该突变已见文献报道[3]，其母基因检测正常。
入院后予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗6 d，三系无明显好转，改地塞米松8 mg，2次/d，联合静脉滴注，环孢素150 mg，1次/d，静脉滴注7 d后查环孢素血药质量浓度314.6 μg/L。血常规：白细胞0.67×109/L、中性粒细胞0.46×109/L、红细胞1.60×1012/L、血红蛋白51 g/L、血小板16×109/L。网织红细胞绝对值57.30×109/L、网织红细胞0.035 8；继续静脉滴注地塞米松16 mg/d(分2次)，改环孢素为口服(125 mg，2次/d)，治疗7 d后改地塞米松为口服并逐步减量至8 mg/d(分2次)，环孢素剂量不变，期间输注洗涤红细胞3次及血小板2次，并予左甲状腺素片等对症处理，头孢哌酮舒巴坦抗感染，住院1个月后，复查血常规白细胞0.86×109/L、中性粒细胞0.60×109/L、红细胞2.00×1012/L、血红蛋白66 g/L、血小板39×109/L，因经济原因，患者要求出院。
出院后又因贫血、血小板减少、便血及严重肺部感染(胸部CT示两肺病变，2次肺泡灌洗液培养提示铜绿假单胞菌)在1个月内3次入深圳市儿童医院肾脏免疫科及PICU，复查骨髓象示增生严重降低，粒红两系未见明显异常，巨系增生严重减低，血小板减少。骨髓全片可见大量脂肪粒，未见骨髓小粒。Coomb's试验阴性。血常规：白细胞波动在(0.43～2.91)×109/L、中性粒细胞波动在(0.27～2.48)×109/L、红细胞波动在(1.51～2.57)×1012/L、血红蛋白波动在46～90 g/L、血小板波动在(22～52)×109/L，分别予美罗培南、头孢他啶、伏立康唑、伊曲康唑、复方磺胺甲FDF9唑等抗感染，并先后输注10次洗涤红细胞和1次血小板，经处理，肺部感染、口腔感染好转，但外周血三系减少无明显纠正。患儿于入院13 d时开始予重组人粒细胞集落刺激因子(G－CSF) 300 μg皮下注射，每周2次，随后至入院30 d期间监测血常规：白细胞(1.49～5.12)×109/L、中性粒细胞绝对值(1.16～2.60)×109/L、血红蛋白74～95 g/L、血小板(23～46)×109/L；入院30 d当天复查骨髓穿刺细胞学检查：增生活跃骨髓象，红系比例增高，血小板呈散在分布；复查Coomb's试验阴性；红细胞沉降率38 mm/1 h；体液免疫：IgG 4.78 g/L，IgA 0.09 g/L，IgM 0.41 g/L；肾功能、心肌酶谱未见明显异常；网织红细胞绝对值118.80×109/L，未成熟网织红细胞比率0.324 0；尿常规：蛋白微量，余无异常；此后白细胞和红细胞稳定上升，血小板曾出现暂时性波动，随诊3个月复查血常规：白细胞5.22×109/L，中性粒细胞2.88×109/L,红细胞3.24×1012/L，血红蛋白111 g/L，血小板122×109/L。目前G－CSF治疗并联合应用环孢素(50 mg/d)和地塞米松(8 mg/d)。本研究所报道病例经深圳市儿童医院医学伦理委员会批准，并征得患儿家属同意。
在PubMed中检索chronic mucocutaneous candidiasis的文献有824篇，有关STAT1基因功能获得性突变的39篇，共报道病例120例[4,5,6,7]，主要表现为口腔念珠菌感染和灰指甲，一部分合并自身免疫性肝炎、甲状腺功能减低下，1型糖尿病等，仅3例合并血液系统损害[8,9,10]。检索国内文献有关STAT1突变的CMC只有1篇，为重庆医科大学田雯[11]在2012年报道的1例3岁患者，该患者起病于出生后3个月，起初为口腔黏膜感染，以后渐至指甲、皮肤、呼吸道、泌尿道等，并在多部位找到真菌感染证据，且有反复的呼吸道感染，但该患儿无其他症状，如血小板减少、贫血、肾脏损害等自身免疫反应表现。
CMC包括一组原发性免疫缺陷病，其共有分子免疫遗传学机制是IL－17分泌受累或产生抗IL－17的抗体[1]。IL－17在抗念珠菌感染中起关键作用。念珠菌抗原分子经模式识别受体TLR(TLR2或TLR4)或C型凝集素受体(Dectin－1)诱导单核/巨噬细胞、树突状细胞产生IL－1β、IL－6、IL－23等细胞因子，激活STAT3和干扰素调节因子(IRF4)表达，诱导Th17细胞核转录因子(RORγt)表达，促进初始Th细胞分化为Th17细胞[12,13]。Th17细胞分泌IL－17A、IL－17F和IL－22，可诱导皮肤黏膜细胞产生促细胞因子、趋化因子及抗微生物肽段，募集中性粒细胞至感染部位，清除念珠菌感染。从模式识别受体识别念珠菌配体到IL－17发挥生物学效应，多种分子基因突变可致CMC，其中常见的有STAT3和DOCK8(dedicatorofcyto kinesis 8 protein)基因突变所致的HIES，STAT3和DOCK8基因缺陷可抑制TH17细胞分化，临床特点为IgE增高、湿疹、CMC、各种细菌或病毒感染[14,15]。STAT3基因突变尚可致特殊面容、骨折、关节过伸等非免疫系统表现；自身免疫调节器(autoimmune regulator，AIRE)基因突变所致APECED，AIRE基因突变可致体内产生抗IL－17和抗IL－22的单抗，阻断IL－17和IL－22发挥生物学效应，临床表现主要为CMC、甲状旁腺和肾上腺等多腺体病及外胚层发育不良[16]。AIRE基因突变尚可导致自身免疫性溶血性贫血、干燥综合征、肾炎等自身免疫性疾病[8]。MSMD主要由干扰素－γ(IFN－γ)轴基因突变所致，其中IL－12或IL－23共有受体IL－12Rβ1或共有配体IL－12P40基因突变与综合征型CMC有关，主要临床特征为对BCG、非典型分枝杆菌或非伤寒沙门菌属易感，少数患者(6.7%～32.0%)发生CMC[17]。STAT1功能获得性突变可致T淋巴细胞对IFN－α/β、IFN－γ和IL－27的反应性增高，抑制Th17信号途径，导致CMCD[18]。分析本例患儿临床特征，出生后即表现为CMC，无湿疹、播散性卡介苗病或非典型分枝杆菌感染，血IgE正常，HIES和MSMD基本可排除，患儿无甲状旁腺、肾上腺等腺体功能降低，也无外胚层发育不良表现，APECED可能性偏小，考虑到APECED腺体受累有很强的年龄依赖性，至40岁尚分别有14%和21%患者未出现甲状旁腺和肾上腺功能障碍[15]，且本例患儿最突出表现为血液系统自身免疫性反应伴甲状腺功能低下，本研究初步诊断未完全排除APECED，后经基因检测证实为STAT1基因突变，值得深思的是，患儿发病14年，历经数家医院诊治，考虑多种疾病，却忽略反复鹅口疮和指趾甲念珠菌感染这一重要临床线索，这在临床工作中应引起重视。
本例患儿除表现为CMC外，突出表现为血液系统自身免疫反应、甲状腺疾病和肾脏损害。患儿先后出现自身免疫性贫血、血小板减少、粒细胞减少、噬血细胞综合征以及骨髓造血停滞等。复习文献，迄今所报道的120例STAT1功能获得性突变患者中，以CMC伴感染多见，仅3例合并血液系统损害，1例血小板减少，1例粒细胞减少，1例早期并反复肺部细菌感染和支气管扩张，13岁发生噬血细胞综合征，此后表现为自身免疫性贫血和血小板减少[10]。除血液系统外，STAT1功能获得性突变尚可表现为自身免疫性肝炎、甲状腺功能降低、1型糖尿病等[8]。导致STAT1功能获得性突变自身免疫反应的机制尚不清楚，有作者提出STAT1功能获得性突变可表现为IPEX样综合征(immune dysregulation，polyendocrinopathy，and enteropathy X－like syndrome)，其野生型FOXP3基因并无突变，但可表现为肠病、自身免疫性溶血性贫血等IPEX综合征表现，研究证实STAT1基因突变主要集中在CC卷曲螺旋区，可产生3种突变类型，无效等位基因突变可致严重的细菌和病毒感染，亚等位基因突变可致轻度播散性分枝杆菌病，超等位基因突变可致CMC和自身免疫性疾病[19]，推测本例患儿可能为超等位基因突变类型。
除干细胞移植外，本病尚缺乏有效疗法，Wildbaum等[5]报道G－CSF治疗1例STAT1功能获得性突变合并1型糖尿病患者，疗程16年，患者念珠菌感染症状明显改善，血Th17和IL－17A/F恢复到正常水平，停用后念珠菌感染复发、Th17明显下降，实验发现G－CSF治疗后IL－6、STAT3表达明显增加，推测G－CSF可通过诱导STAT3促进Th17分化。但van de Veerdonk等[6]报道用G－CSF治疗2例STAT1功能获得性突变CMC患者，疗程8周对皮肤黏膜念珠菌感染并无疗效。本例患儿病程中先后出现自身免疫性血细胞减少、噬血细胞综合征、造血功能停滞等，先后输红细胞13次和血小板3次，输注后可略有升高，维持一段时间后又降低，给予大剂量地塞米松和环孢素治疗疗效欠佳，且合并严重感染，不能长期大剂量免疫抑制治疗，予G－CSF治疗后12周，外周血及骨髓象恢复正常，患儿无需反复输注红细胞和血小板，但鹅口疮仍有复发。导致G－CSF疗效差异的原因仍不清楚，限于目前G－CSF治疗本病仅3例，尚需积累病例进一步观察G－CSF治疗STAT1功能获得性突变患者的疗效和不良反应，探讨G－CSF是否可作为治疗STAT1功能获得性突变的替代疗法。
