儿童急性呼吸窘迫综合征(PARDS)是儿童重症医学常见疾病之一，有着较高的病死率。PARDS与成人ARDS存在不少差异，但目前大多数儿童危重症医师对PARDS的处理仍然沿用成人的诊断标准和治疗策略。为了区别PARDS与ARDS诊疗等方面存在的差异，本研究就PARDS的流行病学、病理生理学、诊断、治疗及预后方面近年来所取得的研究成果进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
儿童急性呼吸窘迫综合征(PARDS)指各种肺内外致病因素所导致的急性弥散性肺损伤及由此引发的急性呼吸衰竭，是儿童呼吸系统危重疾病之一，有着较高的病死率。由于缺乏儿科诊断标准及治疗规范，一直以来PARDS基本上按照成人ARDS的诊疗原则进行处理。近年研究显示，在流行病学、病理生理学及预后等方面，儿童与成人ARDS存在许多差别[1]。因此，制定出适用于PARDS的诊断标准、治疗策略，是近年来儿科危重症学者们研究的热点。
PARDS在人群的发病率约为每年3.5 /10万[2]；在儿童重症监护病房(PICU)住院患儿中的发病率为1.44%～2.30%，病死率为33.7%～61.0%[2,3]。2012年柏林定义对ARDS严重程度进行分级[4]，基于此分级的流行病学调查显示：疾病严重等级的增加，病死率也随之明显提高[5,6]。另外，相比其他重症疾病，PARDS有着更高的病死率及更长的PICU住院时间、机械通气时间[5]。
ARDS的病理基础是由多种炎性细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞等)介导的肺局部炎性反应和炎性反应失控所致的肺毛细血管膜损伤。患者出现下述的病理生理改变[7]：(1)肺泡－毛细血管渗透屏障的破坏；(2)富含蛋白质的体液渗入肺间质中导致肺水肿；(3)失控的炎性反应和白细胞、血小板异常活化，进一步损害肺泡上皮和血管内皮；(4)促凝机制的激活和纤溶体系受抑制；(5)Ⅱ型肺泡细胞的损害导致肺泡表面活性物质缺失等。应该指出的是，有关PARDS病理生理学的研究大部分是参考成人的资料。从理论上讲，儿童肺组织和免疫系统均处于发育阶段，PARDS的病理生理改变应与成人有所区别，特别是不同年龄段的PARDS患者，其预后也不尽相同，因此，关于这方面的研究，仍然存在许多未知有待解决。
1994年美国欧洲共识会议(AECC)提出了ARDS及急性肺损伤(ALI)的定义[8]；然而经过18年的临床应用，AECC定义逐渐显露出缺陷，如缺乏判断急性的明确标准、动脉血氧分压[pa(O2)]/吸入氧体积分数(FiO2)比值对机械通气设置的改变较敏感、胸部影像学缺少可靠的评判标准以及较难判断是否存在由静水压升高引起的肺水肿等[4]。
有鉴于此，2012年柏林定义在AECC定义基础上作了更加详细的诊断标准，在操作性方面更适用于儿童患者[9]，但柏林定义也有一定局限性，如儿童使用动脉导管的频率少于成人，需要增加动脉血氧饱和度(SpO2)等无创性的监测指标；对于存在慢性心肺疾病或机械通气史的患者，没有具体说明诊断细节；以5 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)定为呼气末正压(PEEP)最小值可能不合适，因为儿童患者可能使用更低水平的PEEP等[10]；且使用高频振荡通气时缺乏PEEP数据[1]。
为了解决目前PARDS诊疗等方面的各种问题，2015年由27名专家组成的儿童ALI诊疗专家组对PARDS的诊断、治疗及预后等9个方面提出了总共151条专家建议[11]，更新PARDS的诊断标准(表1)以及增添高危人群识别标准(表2)，弥补了柏林定义的不足。
儿童急性呼吸窘迫综合征定义
Definition of pediatric acute respiratory distress syndrome
儿童急性呼吸窘迫综合征定义
Definition of pediatric acute respiratory distress syndrome
| 项目 | 定义 | ||
|---|---|---|---|
| 年龄 | 排除早产相关肺疾病的患儿 | ||
| 时间 | 7 d内出现已知的临床损害 | ||
| 肺水肿原因 | 呼吸衰竭不能完全以心力衰竭或液体超负荷解释 | ||
| 胸部影像 | 胸部影像出现符合急性间质性肺炎表现的新发浸润性改变 | ||
| 氧合程度 | 无创机械通气 | 无严重度分级 | 全面罩双相气道通气或CPAP≥5 cmH2Oa：pa(O2)/FiO2比值≤300，SpO2/FiO2比值≤264b |
| 有创机械通气 | 轻度 | 4≤OI<8，5≤OSI<7.5b | |
| 中度 | 8≤OI<16，7.5≤OSI<12.3b | ||
| 重度 | OI≥16，OSI≥12.3b | ||
| 特殊人群 | 发绀型心脏病 | 年龄、时间、肺水肿原因和胸部影像达到上述诊断标准时，氧合水平的急性恶化不能以原有的心脏疾病解释c | |
| 慢性肺疾病 | 年龄、时间、肺水肿原因达到上述诊断标准时，胸部影像出现新发浸润性改变以及氧合水平从基线水平的急性恶化也满足上述氧合水平标准c | ||
| 左心室功能不全 | 年龄、时间、肺水肿原因达到上述诊断标准时，胸部影像出现新发浸润性改变以及氧合水平的急性恶化满足上述氧合水平标准且不能以左心室功能不全解释 | ||
注：引自2015年儿童急性肺损伤共识会议专家推荐。CPAP：持续气道正压通气；pa(O2)：动脉血氧分压；FiO2：吸入氧体积分数；SpO2：动脉血氧饱和度；OI：氧合指数，OI：FiO2×平均气道压×100/pa(O2)；OSI：血氧饱和度指数，OSI＝FiO2×平均气道压×100/SpO2；a对于使用无插管辅助通气或鼻导管吸氧的患者，具体见表2的高危患者诊断标准；b当pa(O2)可被获取时，优先使用基于pa(O2)的氧合参数；当pa(O2)不能被获取时，暂停FiO2维持SpO2≤97%并计算出OSI或血氧饱和度/ FiO2比值；c急性呼吸窘迫综合征根据OI或OSI的严重程度分级不适用于常规接受有创机械通气的慢性肺疾病儿童或者发绀型先天性心脏病的儿童 Reference to 2015 Consensus Recommendations from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference.CPAP：continuous positive airway pressure; pa(O2): partial pressure of oxygen；FiO2：fraction of inspiration oxygen；SpO2：oxygen saturation; OI: oxygenation index, OI＝(FiO2×mean airway pressure×100)/pa(O2); OSI: oxygen saturation index, OSI＝(FiO2×mean airway pressure×100)/SpO2; aFor nonintubated patients treated with supplemental oxygen or nasal modes of noninvasive ventilation, see table 2 for at－risk criteria；b Use pa(O2)－based metric when available. If pa(O2) not available, wean FiO2 to maintain SpO2≤97% to calculate OSI or SpO2/FiO2 ratio；cAcute respiratory distress syndrome severity groups stratified by OI or OSI should not be applied to children with chronic lung disease who normally receive invasive mechanical ventilation or children with cyanotic congenital heart disease
儿童急性呼吸窘迫综合征高危人群定义
Definition of at risk of pediatric acute respiratory distress syndrome
儿童急性呼吸窘迫综合征高危人群定义
Definition of at risk of pediatric acute respiratory distress syndrome
| 项目 | 定义 | ||
|---|---|---|---|
| 年龄 | 排除早产相关肺疾病的患儿 | ||
| 时间 | 7 d内出现已知的临床损害 | ||
| 肺水肿原因 | 呼吸衰竭不能完全以心力衰竭或液体超负荷解释 | ||
| 胸部影像 | 胸部影像出现符合急性间质性肺炎表现的新发浸润性改变 | ||
| 氧合程度 | 无创通气 | 经鼻或面罩BiPAP或CPAP | FiO2≥40%才使SpO2达到88%～97% |
| 通过面罩、鼻导管或高流量吸氧 | 以最小吸氧流量维持SpO2为88%～97%a： | ||
| <1岁：2 L/min | |||
| 1～5岁：4 L/min | |||
| 5～10岁：6 L/min | |||
| >10岁：8 L/min | |||
| 有创通气 | 通过氧供维持SpO2≥88%但OI<4或OSI<5b | ||
注：引自2015年儿童急性肺损伤共识会议专家推荐。BiPAP：双水平气道正压通气；CPAP：持续气道正压通气；pa(O2)：动脉血氧分压；FiO2：吸入氧体积分数；SpO2：动脉血氧饱和度；OI：氧合指数，OI ＝ (FiO2×平均气道压×100)/pa(O2)；OSI：血氧饱和度指数，OSI ＝ FiO2×平均气道压×100/SpO2；a考虑到可获取的数据不足，当患儿使用混合氧气吸氧时，风险氧流量＝FiO2×氧流量(L/min)，例如6 L/min的氧流量在FiO2 0.35时的风险氧流量为2.1 L/min；b当pa(O2)不能被获取时，暂停FiO2维持SpO2≤97%并计算出OSI Reference to 2015 Consensus Recommendations from the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference. BiPAP: bi－level positive airway pressure；CPAP: continuous positive airway pressure; pa(O2): partial pressure of oxygen；FiO2：fraction of inspiration oxygen; SpO2: oxygen saturation; OI: oxygenation index, OI＝(FiO2×mean airway pressure×100)/pa(O2); OSI: oxygen saturation index, OSI＝(FiO2×mean airway pressure×100)/SpO2；a Given lack of available data, for patients on an oxygen blender, flow for at－risk calculation＝FiO2×flow rate (L/min) (e.g. 6L/min flow at 0.35 FiO2＝2.1 L/min)；b If pa(O2)not available, wean FiO2 to maintain SpO2≤97% to calculate oxygen saturation index
关于PARDS的治疗策略，主要从机械通气、肺部辅助治疗、体外膜肺氧合治疗3个方面进行叙述。
强制性机械通气在治疗过程中可引起呼吸机相关肺损伤，使病情恶化、病死率提高。保护性肺通气措施可明显减少呼吸机相关肺损伤的发生[12]。2015年新指南提倡在强制性通气中使用低于或在对应的年龄/体质量生理范围内潮气量(5～8 mL/kg标准体质量)；在没有测量跨肺压方法的情况下限制吸气平台压在28 cmH2O以内；维持pH 7.15～7.30(容许性高碳酸血症)[11]。
临床应用肺复张策略可改善肺不张和氧合水平，降低ARDS病死率，且不增加主要并发症风险[13]。儿童方面，对ALI患儿实施小潮气量联合肺复张策略可改善氧合程度及高碳酸血症[14]。2015新指南推荐通过缓慢增减PEEP达到肺复张目的，同时严密监测氧合水平及血流动力学改变[11]；而对于PEEP的调节，重度PARDS患者使用中等水平的PEEP(10～15 cmH2O)并缓慢增加直至出现可被观察到的氧合水平和血流动力学反应；当PEEP水平高于15 cmH2O时，平台压需要一定限制。
ARDS患者可出现Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤，引起PS不足或活性异常[7,19]。补充PS常应用于早产儿呼吸窘迫综合征，但目前儿童和成人的应用仍有争议，因为儿童肺损伤的病理生理改变还未完全弄清[20]。另外，多种因素可影响PS的作用，如炎症、PS输送入肺的效率、PS效应成分的差异等。2015新指南指出外源性PS不能作为常规治疗，进一步的研究应关注在可能会从中获益的特殊人群、特定剂量以及给药方案[11]。
iNO在PARDS的疗效亦存在争议。Meta分析提示iNO并不降低成人或儿童ARDS的病死率[21]。但也有研究报道iNO可辅助常规治疗，改善急性低氧性呼吸衰竭的预后[22]，因此尚不能否定其协同治疗作用。2015新指南指出iNO虽不被推荐作为PARDS的常规治疗措施，但可考虑用于被证实有肺动脉高压或严重右心室功能不全的患者，以及作为重度患者的抢救措施或转换体外生命支持的桥梁[11]。
目前考虑干细胞治疗ARDS可能的机制有：(1)定向分化修复损伤肺组织；(2)通过其旁分泌和内分泌功能，促进呼吸道上皮或内皮生长、调节免疫功能、抑制炎症等[23]。病例报道提示间充质干细胞(MSC)可快速改善重度ARDS患者的预后[24]。儿科相关报道较少。由于大部分成果是病例报道或动物实验，证据可信度不高，2015新指南未将干细胞治疗纳入治疗措施中[11]。未来干细胞治疗可能成为ARDS治疗的一个新手段，但在此之前需要更多大型随机对照研究来探讨其作用机制，验证其疗效和安全性。
对于其他肺部辅助治疗，如糖皮质激素、β受体激动剂、前列腺素类、纤溶酶原激活剂、N－乙酰半胱氨酸等，2015新指南并不推荐它们在PARDS的应用[11]。
ECMO是使用改良心肺旁路技术为患者提供长时间的呼吸或循环呼吸支持。2015年体外生命支持组织(ELSO)数据显示：截止至2014年底，全球共50 903例儿童接受ECMO，成功率为74.86%，而成人仅有58.56%，提示ECMO在儿科的治疗价值[25]。虽然ECMO在新生儿呼吸窘迫的疗效已被证实，但是儿童和成人方面仍不确定；其应用指征也尚未定论。指征过宽会带来不必要的创伤和经济负担；指征过严又可能使部分重症患儿错过治疗时机[26]。2015新指南建议重度PARDS患儿如果呼吸衰竭被考虑是可逆性的或者适合进行肺移植的话，应该考虑接受ECMO；对可能从中获益的患儿不应作太多限制，但若其生存分析结果有限的话，则不建议使用[11]。
随着医学技术的发展，PARDS的生存率已逐渐提高。与PARDS预后相关的因素包括各种并存疾病，如免疫抑制、并发症如MODS、低氧血症水平以及各种生物标志物等[27]。除了近期结局如28 d病死率、机械通气时间等，存活患者的远期结局如肺功能、心理健康和生活质量等也应受到重视。然而，目前尚未发现有效的评价体系去预测ARDS患者的结局。以下几个方面应该被纳入PARDS的预后研究中[11]：长期病死率(如90 d)、新出现或进展性器官功能障碍发生率、无机械通气天数、风险校正的住院日或PICU住院日、生活质量、神经认知功能、情感心理健康等。
鉴于PARDS的异质性，虽然PARDS在诊疗等方面已取得了显著的进步，但是目前仍存在着许多值得探索的研究方向。如：关于中国PARDS的流行病学资料仍然缺乏；在诊断方面，如何从基因水平和生物学标记物方面筛选出早期诊断的预警指标，对PARDS进行精准诊断；借助转化医学的发展，将基础医学所取得的成果应用于PARDS的治疗，特别是利用分子医学的手段，针对不同病因的PARDS儿童进行靶向精准治疗，改善患者预后。随着科学技术的更新，临床经验的积累和操作技巧的改进，后续更多研究会为临床实践提供更有力的证据。
