肺表面活性物质(PS)的发现最早起源于新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的研究。1959年Avery和Mead^[1]发现PS缺乏引起早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)，1960年人们开始进行了外源性PS替代疗法的探索，直到1980年日本学者Fujiwara首先报道用外源性PS治疗NRDS取得成功，这一成就引起了医学界的广泛关注，1990年发达国家和地区开始常规使用PS治疗NRDS，2001年中国开始常规使用。目前PS在NRDS中应用已经普及，且疗效确定。近年来国内外学者大量开展了PS治疗小儿和成人急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的基础和临床研究，但研究结果并不一致。

PS存在于正常肺泡表面，由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成并分泌的磷脂蛋白复合物，其中磷脂约占90%，主要有卵磷脂和二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)；蛋白质成分[又称表面活性物质相关蛋白(SP)]占10%，主要包括亲水性的SP－A、SP－D和疏水性的SP－B、SP－C，主要以大聚集体的形式存在。PS各种组分维持在合适的比例才能发挥其各种生理活性。其生理活性及功能包括：(1)降低肺泡表面张力，维持大小肺泡的相对稳定，防止肺泡萎陷；(2)保持肺顺应性；(3)预防肺水肿，使肺泡和毛细血管之间达到液体平衡；(4)PS还参与呼吸道免疫调节，使呼吸道防御功能增强。

正常人体内PS的成分构成是稳定的，但在病理情况下成分则发生显著变化。NRDS是由于新生儿(特别是早产儿)肺发育不成熟，PS合成分泌不足导致，而ARDS时，各种致病因素引起PS继发性缺乏和功能异常，反过来又促进ARDS的发生和发展。目前临床已经公认PS质和量的异常是导致ARDS的重要病理机制之一^[2,3]。一方面，总磷脂含量下降80%，主要下降的组分为DPPC、磷脂甘油和其他磷脂组分，表面活性蛋白(主要为SP－A和SP－B)下降90%。另一方面，血浆蛋白、血浆磷脂酶漏出到肺泡腔内导致磷脂的降解失活和PS活性被抑制；氧自由基形成(包括硝基盐、脂类过氧化物等)；有活性磷脂大块聚集物(LAs)转变成无活性小聚集物(SAs)，Sas/LAs比例严重失调等原因导致PS功能降低。而PS减少或功能异常，反过来会导致肺泡不稳定、肺泡过度膨胀和肺泡塌陷，所以恢复PS的功能、阻断这一恶性循环是PS替代疗法治疗ARDS的理论基础。

目前外源性PS在NRDS的应用已经普及，且疗效确定，但治疗ARDS的实验和临床观察结果并不一致。1992年Wiedemann等^[4]采用人工合成PS(Exosurf^®)可改善脓毒症导致的ALI/ARDS患者氧合。Gregory等^[5]用天然牛肺PS(Survanta^®)治疗ARDS，亦有同样发现。但一项雾化吸入Exosurf^®治疗725例脓毒症性ARDS的大规模多中心前瞻性临床试验，并未显著改善患者氧合和/或提高生存率，认为PS对间接损伤(脓毒症)导致ARDS治疗效果并不明显，但该研究所用的PS是人工合成的，生物效应低，雾化吸入时到达肺泡的PS少，可能影响了临床结果^[6]。2004年Spragg等^[7]用含有重组SP－C的PS(Venticute)治疗ARDS能显著改善患者氧合，但对病死率无影响，进一步分层分析发现，对直接损伤(如肺炎、误吸)导致的重度ARDS患者能明显改善氧合和提高存活率。随后Spragg等^[8]专门开展针对直接损伤导致ALI/ARDS的PS治疗随机对照研究，在纳入800多例患者治疗效果进行分析后发现并无阳性结果，反而可导致低氧血症、低血压等不良反应，随即中止研究。Kesecioglu等^[9]也有类似发现，在给予气管滴入大剂量猪肺PS治疗ARDS，并未改善预后，反而可导致不良反应，如低氧血症(51.9%比25.2%)、低血压(34.1%比17.1%)和增加病死率的风险(28.8%比24.5%)。

与成人相比，外源性PS治疗儿科ARDS的早期研究结果令人鼓舞。1999年Willson等^[10]用牛肺制剂PS(Calfactant)治疗42例ALI/ARDS，用药后患儿氧合迅速改善，机械通气时间、重症监护病房(ICU)住院时间较对照组显著减少，虽病死率无显著差别，但总病死率仅为12%。Yapiciogˇ,lu等^[11]发现外源性PS可降低ARDS患儿机械通气参数[吸气峰压(PIP)、呼气末正压(PEEP)、潮气量(VT)]的水平，同时肺泡气－动脉血氧分压差(A－aDO₂)、p_a(O₂)/FiO₂、氧合指数(OI)等指标明显好转，缩短机械通气时间并降低病死率。Möller等^[12]用牛肺PS气管滴注法治疗35例严重ARDS，2 h内迅速改善氧合，并能维持48 h，有降低病死率的趋势(44%比60%)。以上均为小规模多中心研究，2005年Willson等^[13]开展了一项由21家三级医院ICU参与的外源性PS治疗ALI多中心研究，共有153例婴儿、儿童和青少年ALI患者纳入此研究，治疗组(77例)气道内滴入PS(Calfactant)，12 h内给予2次，与对照组(75例)比较，能显著改善氧合，降低病死率(19%比36%)，但未缩短机械通气时间及总住院时间，远期并发症也无差别。进一步分层分析发现对肺源性ALI/ARDS疗效明显优于肺外源性ALI/ARDS。但最近几项研究结果并不理想，2012年一项前瞻性双盲随机对照临床Ⅱ期研究^[14]，气管滴入重组型PS(lucinactant)治疗小儿急性低氧性呼吸衰竭(<2岁)，虽然能改善氧合，但对病死率、机械通气时间、住院时间并无改善。2013年一项大规模国际多中心临床研究^[15](6个国家24家儿童医院参与)，对象为肺源性ALI/ARDS(肺炎和吸入)的患儿，因并未发现外源性PS能改善氧合及远期结果，90 d病死率均无差别，研究中期就结束了。究其与以前研究结果不同的原因可能为：PS的浓度更大，体积相对小；没有使用肺复张技术；PS的滴注过程中，采用的2种体位，而不是以前的4种体位，这些原因可能会影响PS在肺内分布，从而影响研究结果。

虽然肺内源性PS的缺乏和功能异常是ALI/ARDS重要的发病机制，但PS治疗ARDS的临床研究结果并不一致，疗效也不理想，可能有以下几方面原因和问题：

(1)引起ARDS的基础疾病不同，有直接原因(肺源性)也有间接原因(肺外源性)。有学者认为PS治疗对肺源性ARDS(肺炎、吸入)临床效果明显，而对肺外源性ARDS(脓毒症)的临床疗效有限^[7,13]，但近期有研究显示，PS对肺源性ARDS也无明显疗效^[15]。

(2)临床使用PS的剂型不同，外源性PS制剂的组成和功能可能是影响疗效的重要原因。目前外源性PS制剂分为4类。①天然型PS：从动物肺组织分离纯化而来，除去了亲水性蛋白SP－A、SP－D，仅保留了脂质和少量的疏水性蛋白(如Curosurf、Infasurf、Alveofact等)；②半合成的PS：是在天然PS的基础上进行加工，除去一些无效的中性脂肪成分，补充适量极性磷脂及脂质而成(如Surfactant、Survant等)；③人工合成的PS：不含表面活性物质蛋白，故生物学活性不如天然型PS(如Exosurf)；④重组PS：通过基因重组的方法合成PS类似物，使其具有与天然型PS相似的生物学活性(如Surfaxin)。人工合成的肺表面活性制剂既不含任何表面活性蛋白，也不含任何肽类，肺内代谢加快，且其活性容易被渗出的血浆蛋白所抑制，临床起效慢。因此，最理想的PS制剂必须含有表面活性蛋白，含有足够SP－B比例的PS不易被抑制，这样既可提高肺部免疫力，又可增强PS的活性^[3,16]。

(3)外源性PS不同的给药途径也是影响临床疗效的重要因素。目前给药方法有：①气管导管滴入法；②纤维支气管镜灌洗法；③超声雾化吸入法；④氧气驱动雾化吸入法，需要专门设备，目前应用较少。气管导管滴入法是目前普遍的给药途径，优点是给药迅速，起效快，但由于ARDS损伤的严重程度和不均一性，可能会影响PS在肺内的分布。若给予机械通气或肺复张手法，使肺萎陷的肺泡打开，有利于PS到达肺损伤区域^[17,18]。给药时应变换患儿体位，适当增加PS液量，可改善其在肺内的分布，但滴注液体过多可导致肺水肿、短暂低氧血症和循环系统不稳定等。雾化吸入PS在肺内分布比较均匀，所需剂量较滴入法少，可避免上述不良作用，但在肺顺应性差、肺不张等情况时，药物不容易发挥作用。另外PS常沉积在主气管及支气管中，药物损失较大，对于病变部位不一定能达到治疗浓度。Maclntyre等^[19]发现，雾化吸入法给药只有4.5%的药物能达到肺组织深部，而有效成分DPPC按102 μg/(kg·d)给药时只有5 μg的药物达到肺组织深部。而且这些进入肺组织的少量PS很有可能被局部的炎性介质所抑制而失去活性。因此，雾化吸入法更适合于肺损伤较轻、病变较均匀的患者，或早期预防用药。纤维支气管镜灌洗法先经CT定位后，先对损伤较重区域进行支气管灌洗，吸出呼吸道分泌物，洗出肺内的蛋白和炎性介质，然后导入PS至病变肺区，从而改善气体交换和氧合^[20,21]，减少PS的用量，但对于重度ARDS临床操有难度。

(4)给药的剂量、速度和时机不同。目前对于PS在ARDS替代治疗中的剂量问题，尚未完全统一。气管内滴入法替代疗法剂量范围为50～300 mg/kg，多数学者认为大剂量给药效果优于小剂量^[3,21]。因当药液进入呼吸道时，有相当部分PS被沉积在无效呼吸道，还有部分PS很可能被血浆蛋白等物质所抑制，而不能发挥其应有的生理功能。一次性给药效果往往较短暂，重复多次给药能克服PS的失活，效果优于单次用药，但在年长儿、成人用量大，费用高，限制了其在临床中的应用。给药时要注意速度，缓慢给药往往造成PS肺内分布不均，达不到理想的浓度，而快速给药会造成严重反流、低氧血症。有文献报道，一次给药在2 min内最为适宜^[22]。另外给药时机也是影响疗效的原因之一，特别对于预防或延缓肺损伤，早期给药效果好^[2]。

(5)是否联合其他治疗手段，考虑到ARDS发病诱因和机制的复杂性，需联合其他各种治疗手段来提高治疗的成功率。保护性机械通气策略是ARDS重要治疗手段，联合外源性PS具有协同作用，可提高疗效、避免机械通气相关性肺损伤。也有学者发现，在高频喷射通气的同时吸入PS更能使其在肺内均匀分布，从而改善气体交换，减少动静脉分流，降低肺的炎性反应^[23]。联合一氧化氮吸入治疗改善通气/血流比值，也可能提高ARDS的治疗效果^[2]。

近20年来，国内外学者进行了大量的PS治疗ARDS患者临床研究，但不管是成人还是儿童，其临床疗效均相差较大。近年来的几项国际多中心研究结果显示，给予外源性PS并不能改善ALI/ARDS患儿远期预后^[15]。鉴于此，2015年发表的小儿ALI专家共识认为在现阶段不推荐外源性PS作为ARDS的常规治疗手段^[24]。但毕竟外源性PS在NRDS治疗中发挥了重要作用，即往很多研究证实PS能改善ARDS患者氧合，一部分患者确实能从中获益，因此，专家共识建议将来研究要集中在能从中获益的特定患者，同时要进一步研究新PS制剂、给药剂量、给药方法、给药时机、联合治疗手段等，开展国际多中心临床研究，制定标准化PS治疗方案，以改善ARDS治疗效果和远期预后。