西班牙学者Cajal首次发现并描述了Cajal间质细胞(ICC)，最近几十年ICC的研究进展迅速。胃肠道ICC产生慢波活动，协调起搏活动和慢波传播，传导肠神经系统与平滑肌细胞间的神经信号，亦是胃肠道肌肉的牵张感受器。ICC的形态、结构、数目的改变与多种胃肠道疾病相关。c-kit表达对ICC具有重要作用，调控SCF/c-kit信号系统能导致ICC形态的改变。胃肠道ICC上有胃动素受体表达，胃动素激动剂通过ICC上胃动素受体促进胃肠道平滑肌运动；ICC可以进行分离和传代。
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100多年前西班牙神经解剖学家Santiago Ramóny Cajal首先发现描述了被他称为"间质神经元"的细胞，这种细胞后来被称为Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)。胃肠道ICC产生慢波活动，协调起搏活动和慢波传播，传导肠神经与平滑肌细胞间神经信号，并且是胃肠道肌肉的牵张感受器[1]。胃肠道ICC在胃肠道动力功能具有重要作用，ICC形态、分布、数目的变化对胃肠道运动均有影响，并与多种胃肠道疾病相关。现就这些方面对胃肠道ICC的研究进展进行综述。
光镜下，ICC以伴有少量分枝状突起的细长、呈纺锤体状或星形胞体为特征，巨大的椭圆形胞核包含1个或多个核仁，并被外围的异染色质包绕，较少胞质，有2～5个分枝状突起，并可分化为二到三级突起，这些突起相互连接建立起三维网络结构。电镜下，ICC的超微结构可见较多线粒体和细胞膜内陷空泡，中间丝较丰富，基底膜不连续，有发育良好的内质网，以缝隙连接连接到平滑肌细胞和其他相邻的ICC，连接蛋白主要为Cx43[2]。
胃肠道ICC以不同解剖分层被分为不同亚型，不同亚型ICC作用并不完全一致；而在整个胃肠道，ICC分布也不相同。黏膜下ICC(ICC of the submucosal layer，ICC-SM)和黏膜下丛ICC(submucosal plexus，ICC-SMP)存在于幽门(ICC-SM)和结肠(ICC-SMP)的黏膜下层与最内层环行肌之间的边界层，为多极细胞或星形细胞，这些ICC之间通过次级突起形成松散的网络，与黏膜肌层的自发电活动密切相关[3]。环行肌ICC(ICC of the circular muscle，ICC-CM)和纵行肌ICC(ICC of the longitudinal muscle，ICC-LM)统称为肌内ICC(ICC of the intramuscular，ICC-IM)，分布于食管、食管下括约肌、胃、小肠和结肠的环行肌和纵行肌内。ICC-CM是双极细胞，沿周围平滑肌走行，其在小肠内分布稀疏且不形成网络，而在胃和结肠中沿神经束密集分布，ICC-LM与ICC-CM相似也是双极细胞，但数目较少[1]。大多数ICC出现在肠肌间神经丛周围，被称为肌间神经丛ICC(ICC of the myenteric plexus，ICC-MY/ICC-MP)或Auerbach丛ICC(ICC of the Auerbach plexus，ICC-AP)，为多极细胞，伴有3～5个初级突起，与相邻结构及其他ICC形成连接，参与慢波的产生和传播。在大部分胃肠道均有分布，在小肠形成致密网络围绕在肌间神经丛周围，而在胃和结肠密度则较低[3]。深肌丛ICC(ICC of the deep muscular plexus，ICC-DMP)是小肠深肌丛中发现的细胞类型，为多极细胞，与深肌丛神经束密切联系，具有神经传递作用[3]。浆膜ICC(ICC of the subserosal layer，ICC-SS)是在小肠和结肠浆膜中发现的星形细胞[4,5]。
ICC来源于中胚层的间充质远祖细胞，该细胞表达kit和平滑肌球蛋白重链，在妊娠后期ICC和纵形平滑肌谱系开始分叉，kit信号对于ICC的发育和表型维持至关重要，持续表达kit的细胞分化为ICC，而不表达kit的细胞最终分化为平滑肌细胞。吴小红等[6]对胎龄3～8个月终止妊娠的胎儿胃肠道ICC研究后发现，不同胎龄、不同胃肠道层面ICC分布存在差异，ICC数目随胎龄增加而增加，不同类型ICC按一定时间顺序出现，ICC-MY出现最早，ICC-IM次之，ICC-DMP出现较晚；ICC胞体随胎龄增加逐渐增大，突起延长并互相连接形成网络。Abramovic等[7]对人中肠ICC的发育进行了研究，在远端十二指肠、空肠、回肠，胎龄9周时以窄的细胞带环绕神经节起始的形式在肌间丛水平出现；而在近端结肠，胎龄9～10周以2条细胞平行带的形式出现在黏膜下丛和肌间丛水平，提示中肠ICC的发育存在2种不同模式。Gao等[8]应用生物物理计算模型对小鼠从出生至断奶不同阶段小肠ICC网络和功能的发展变化进行了研究，结果表明出生后ICC网络发育经历了修剪状机制，初始ICC突起过度生长以优化网络效率和增加功能性输出量，之后通过突起的选择性保留和强化，进一步提高功能输出量，随后形成新的ICC突起，并调整网络到其成年形态。这些产前、产后ICC网络发展事件可能对促进胃肠道动力功能的形成与完善至关重要。
近年来在ICC研究中，细胞及分子水平的研究已成为重要领域，但从新鲜胃肠道组织获取ICC难度大，而获取数量又较少，制约了ICC研究的进一步深入。Xu等[9]选用与人有较大同源性的兔为实验材料，将兔胃肠道细胞进行细胞培养，通过流式细胞仪筛选，对ICC分离传代培养获得成功，首次对ICC的生长情况进行跟踪观察，用四唑盐(MTT)比色法绘制细胞生长曲线，并成功对ICC进行冻存复苏实验。通过细胞生长曲线更好的了解ICC的生长规律，为细胞的培养和相关实验提供了依据。对细胞进行冻存，减少细胞生物学特性变化，有益于对细胞的深入研究，保证实验的可行性和持续性，节约时间和成本。
ICC在胃肠道动力功能的发挥具有重要作用，ICC形态、分布、数目的变化对胃肠道运动均有影响，人类多种胃肠道动力疾病如慢性传输型便秘[10]、胃轻瘫[11]、肠易激综合征[12]、贲门失弛缓症[13]、直肠脱垂[14]和先天性巨结肠等的发病机制均与ICC的异常密切相关。
对先天性巨结肠的研究发现，在狭窄段ICC数量较正常明显减少，残存ICC主要分布于ICC-MY，形态异常，突起变短、变钝，网络结构受到破坏，Cx43表达减少或消失；扩张段ICC的分布、形态与正常结肠无明显差别，有阳性至强阳性的Cx43和ICC表达；移行段ICC形态基本正常，但未能形成正常的网络状结构，可见不连续分布的ICC，数目较正常结肠少，Cx43和ICC的表达减弱[15]。对先天性巨结肠动物模型的研究发现，狭窄段组织SCF、c-kit的表达明显下降，ICC突起长度消失或明显变短，原代分离狭窄段ICC加入SCF培养后，ICC突起明显增长，对SCF、c-kit在蛋白、基因水平进行检测发现表达均明显上升，再加入Glivec培养后，突起变短，两目标分子表达又明显下降，SCF、c-kit在蛋白、基因水平表达的变化与ICC突起的变化一致。表明调控SCF/c-kit信号系统能导致ICC形态改变，进而可能影响先天性巨结肠的发生和发展进程[16]。张妮妮等[17]对T型钙离子通道α1H亚型在先天性巨结肠大鼠模型病变肠段的分布及功能变化进行研究发现，狭窄段组织Cav 3.2的分布减少，连续性遭到破坏，c-kit和Cav 3.2共阳性细胞明显减少甚至消失，自发性节律性收缩波基本消失。综上，先天性巨结肠胎儿神经节细胞缺失，SCF产生减少，ICC数目、形态、分布、功能异常，ICC和平滑肌细胞间联系减少，其间Cx43亦减少，可能是导致患儿结肠蠕动减少，产生严重的肠运动功能障碍的机制。
ICC细胞膜表达多种受体，最近研究发现ICC细胞膜也表达胃动素受体。胃动素受体与胃动素结合，增加消化间期移行性复合波，促进胃肠运动和刺激胃蛋白酶的分泌。王春晖等[18]选用家兔十二指肠和结肠肌条，分别分为ICC正常组和利用美蓝培养＋光照方法特异性损毁ICC的损毁组，对比观察加入胃动素受体激动剂(红霉素衍生物ABT-229)前后收缩幅度、频率的变化情况，结果显示ICC正常组加入ABT-229后肌条收缩活动增加，此作用不受河豚毒素(TTX)的影响，但能被硝苯地平显著减弱，ICC毁损组收缩活动几乎消失，加入ABT-229前后收缩活动无明显改变，表明ICC介导了胃动素受体激动剂对肠道的促动力作用。Xu等[9]应用免疫荧光、RT-PCR和Western blot技术首次证实新鲜分离和分离后培养的ICC上也存在胃动素受体表达。高颜等[19]对胃食管反流(GER)幼兔模型胃食管ICC研究发现，ICC在GER幼兔模型的发生、发展中有重要作用，红霉素促进了GER模型幼兔中肌条组织的运动，红霉素通过模型肌条上的ICC调控对胃肠道的促动力作用，为临床治疗GRE提供了理论依据。
ICC的分类已经从单纯的依据解剖位置、形态变为更加关注各种亚型的不同功能，不同的ICC亚型分布在胃肠道不同部位发挥不同的功能。随着研究的不断深入，在不远的将来ICC各种亚型在胃肠道发挥的不同作用终将被一一发现。
胃肠道ICC功能的发挥受很多因素的影响，ICC网络的完整性是其重要方面。Gao等[20]借助计算机自动度量从共聚焦显微镜获取的图像，以确定复杂的ICC网络结构性质，结果显示ICC减少时发生一种新的重构现象，即ICC空间重排和优先纵向排列。以生物物理为基础的细胞模型对ICC网络进行模拟，提供了一个从ICC网络整体研究ICC形态和功能的方法，对未来ICC研究具有促进作用。
以往研究认为在肠神经和平滑肌细胞之间神经传导有2种形式，即直接肠神经肌肉方式和ICC介导传递方式。但是，目前研究发现ICC与血小板源性生长因子受体-α(PDGFRα)＋细胞形成一个偶联网络，与平滑肌细胞偶联，并且被大量神经支配，在肠神经肌肉的信号传导中也发挥作用[21]，平滑肌细胞、ICC和PDGFRα＋细胞形成SMC-ICC-PDGFRα＋细胞(SIP)合胞体，表达各种受体和离子通道，SIP任一细胞的电导变化影响均合胞体的兴奋性和反应性[22]。因此，ICC的功能障碍可能也与其他相偶联细胞的丢失或损伤有关[10]。
ICC细胞膜也表达胃动素受体，ICC胃动素受体与胃动素结合后促胃肠动力作用机制仍不明确，通过比对胃动素神经受体和肌受体促胃肠动力途径，推测钙离子在其中发挥重要作用，具体发挥怎样作用，如何发挥作用，还需要进一步研究。
