外周性性早熟(PPP)的病因复杂多样，主要分为遗传性或获得性2大类。McCune-Albright综合征和家族性男性性早熟为2类最主要的遗传性PPP。治疗该类疾病的主要目的是抑制第二性征的提前发育以及改善体内性激素水平，延缓骨骺闭合从而改善成年身高。目前临床用药主要包括抗雌/雄激素药物、雌激素受体阻滞剂、芳香化酶抑制剂、P450酶抑制剂等几大类。
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外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP)又称非促性腺激素释放激素(GnRH)依赖性性早熟，是由于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，从而导致男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征，但其青春发动不伴下丘脑-垂体-性腺轴的启动。PPP的病因分为遗传性或获得性。先天性或遗传性病因包括McCune-Albright综合征(MAS)、家族性男性性早熟(FMPP)、先天性肾上腺皮质增生症、家族性芳香化酶活性增高、家族性糖皮质激素抵抗综合征及黑斑息肉综合征等。获得性病因包括激素分泌性肿瘤或囊肿、外源性性激素暴露，也见于严重的未治疗的原发性甲状腺功能减低症患儿。性别不同病因也可能不同。PPP的治疗完全取决于病因。相较于中枢性性早熟促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗的规范与成熟，PPP的临床治疗更为复杂，病例积累少，用药经验少，药物的疗效以及安全性考虑给临床医师带来很大的困扰。现就2类临床主要的遗传性PPP(MAS和FMPP)的药物治疗进行综述，以供临床治疗参考。
MAS是由于胚胎形成过程中鸟苷酸结合蛋白的α亚基基因(GNAS1)突变，导致细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)堆积，从而刺激一些依赖cAMP作用的受体[如促皮质素(ACTH)、促甲状腺素(TSH)、促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)受体]被激活而导致的一组临床综合征。GNAS1基因定位于20号染色体长臂(20q13.3)，其最为常见的热点突变为Ex8的第201位密码子突变，导致精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代(或被丝氨酸、甘氨酸或亮氨酸取代)[1]。MAS典型的表现为不规则的牛奶咖啡斑、PPP及骨囊性纤维发育不良三联征[2]。该病可同时并其他内分泌功能亢进，如甲状腺功能亢进症、生长激素过量、皮质醇增多症，或合并成纤维细胞生长因子23介导的低磷血症等。LH、FSH受体的激活可导致外周性激素水平升高致外周性早熟。但临床上MAS女童发病率显著高于男童，这可能主要是由于自主功能性的卵巢囊肿过度分泌雌激素所致。女性MAS患儿常以无痛性阴道出血及青春前期乳房增大就诊，实验室检查可有雌激素升高，促性腺激素水平正常或偏低。X线检查有骨龄提前(部分患儿起病时间短，骨龄改变可不显著)。盆腔的影像学检查可见单侧卵巢囊肿。一旦疑诊为该病，应完善头颅、四肢的骨骼扫描以及其他一些内分泌腺体激素水平检查。研究表明MAS患儿童，24%有典型的三联征，33%有2个体征，40%的患者只有1个体征[3]。因G蛋白涉及全身的信号传导，如GNAS1基因突变发生在生殖细胞上，则该胚胎多不能存活，故MAS患儿体内均呈基因突变细胞和正常细胞嵌合状态，嵌合组织部位不同及比例不同决定患儿的临床症状的多样化。一项欧洲的多中心的临床研究发现，外周血基因检测43%的患者为阳性；但如果能够获得受累组织，可以在90%的患儿中发现突变；有典型三联征表现的患儿血标本可以检测到46%有突变，但在分别有2个和1个体征的患者中突变率只有21%和8%[4]。
相较于女童，男童MAS发病率极少，男性MAS患儿的PPP发生率少而且出现晚。PPP的典型表现为阴茎增长，双侧睾丸因睾丸间质细胞增生而增大，也有单侧睾丸增大的报道，可能与G蛋白基因突变仅发生在一侧睾丸有关[5,6]。睾酮水平增高伴低促性腺激素水平。男性MAS患儿即便没有性早熟表现，其睾丸病理学也常见单侧或双侧巨大睾丸[7]。一项对54例男性MAS患儿研究评估发现其中44%有巨大睾丸，但却仅有21%出现性早熟，这与大多数女性MAS患儿以性早熟为初始表现相反。并且81%的男童存在睾丸超声异常，以高回声和低回声损伤最常见。其他超声改变包括微小结石、异质性及局灶性钙化。睾丸检查异常的患儿推荐保守管理，定期复查并进行影像学检测。与传统思维不同，该研究显示男性MAS患儿如果做睾丸超声的话，性腺受累不比女童少[5]。
由于遗传基础的差异性，MAS性早熟的自然病程极为多样化，周期性阴道出血、反复暴露于雌激素会导致生长加速和骨龄提前，部分患儿病程后期可合并中枢性性早熟(CPP)。
FMPP又称睾丸毒症(testotoxicosis)，是编码LH受体基因(LHCGR)激活性突变引起的一种少见的疾病，该病的发病率较MAS低。LHCGR突变多呈常染色体显性方式遗传，也有少部分为新发突变，故该类疾病常有明显的家族史，突变表型仅见于男性，女性多为携带。这是因为女性的青春发动及性激素合成需要LH/FSH的联合作用，而男性仅LH已足以激活间质细胞和生精小管的发育。男童表现为青春期早现，典型者4岁前出现快速生长、高身材、阴茎增大、睾丸轻度增大及阴毛。实验室检查可见睾酮升高达青春期水平，但促性腺激素(LH/FSH)水平仍处于青春前期。如未经治疗，该类患儿可因体内性激素水平长期升高导致骨骺提前闭合而至成年期的身材矮小。有报道提示，此类患儿成年后还可出现生育方面的问题，成年患者睾丸活检提示曲细精管异常，个别病例可表现为无精或少精并伴LH增高[8]。另外，Martin等[9]在1998年报道了1例儿童期经LHCGR基因确诊携带突变为D578G的FMPP患者在35岁时诊断为睾丸精原细胞瘤。随后陆续有FMPP患者成年期睾丸腺瘤、混合性生殖细胞肿瘤等的报道，提示过早的高雄激素水平暴露可能增加睾丸肿瘤以及肿瘤样疾病的风险[10]。
鉴于PPP发病率相对较低，相关药物种类不多，而部分药物原先主要用于成人，儿童用药的安全性以及有效性尚需要更多的临床验证。治疗PPP的药物按其作用机制以及作用部位通常分为4类：(1)抗雌激素药物或雌激素受体阻断剂，如甲羟孕酮(MPA)、他莫昔芬、氟维斯群；(2)抗雄激素药物，如螺内酯、环丙孕酮(CPA)、比卡鲁胺；(3)芳香化酶抑制剂，如睾内酯、法罗唑、阿那曲唑、来曲唑；(4)P450酶抑制剂，如酮康唑等。
MPA和CPA是2个最早用来治疗包括MAS在内的性早熟的药物。MPA具有抗雌激素和雄激素的双向作用，其对抗性早熟具有多重作用机制：(1)通过抑制下丘脑脉冲发生器从而减少中枢GnRH的分泌；(2)通过抑制3-羟基类固醇脱氢酶活性直接抑制性腺类固醇激素合成；同时其糖皮质激素样作用能负反馈抑制ACTH以及皮质醇的分泌[11]。其不良反应包括体质量增加、高血压升高等，长期使用可引起骨矿物质丢失。CPA是甾体类抗雄激素药，主要作用于雄激素受体，也有孕激素作用及抗雌激素活性。早期一些女性MAS治疗报道短期使用这2个药物可控制乳房增大和阴道出血，但长期用药在生长速率和成人终身高方面改善不尽如人意[12]。而20世纪80年代初有研究采用MPA治疗FMPP，其治疗效果类似于MAS，早期患儿生长速率以及血清睾酮水平显著降低，但预测成年身高(PAH)却无明显改善[13]。
螺内酯(spironolactone)是一类微弱的雄激素拮抗剂，其抗雄激素作用机制有2个方面：(1)抑制17-α羟化酶活性直接抑制雄激素生成；(2)与双氢睾酮竞争雄激素受体从而达到抗雄激素作用。因其抗雄激素效果较弱故多与其他一些药物如芳香化酶抑制剂等联用治疗男性PPP如男性MAS以及FMPP[14]。一项研究中10例FMPP患儿予螺内酯2次/d和睾内酯3、4次/d联用6年，如果出现CPP加用GnRHa。1年后患儿生长速率明显降低，在随后的治疗中病情控制良好。PAH从治疗前的(160.7±14.7) cm升高到6年后(173.6±10.1) cm，无明显的不良反应发生，但大部分患儿没有随访到成人身高，作者认为这一联合用药可望使患儿达到正常身高。但这种治疗方案的主要的问题是一天需多次服药，长期用药顺应性欠佳[15]。
比卡鲁胺(Bicalutamide)是一种强效的非甾体类抗雄激素药物，与雄激素受体结合而产生抑制，并加速雄激素受体降解，原用于治疗前列腺癌。其选择性作用于外周雄激素受体，有单纯的抗雄激素作用，但无雄激素、雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，几乎不影响血清黄体生成素和睾酮水平。口服用药，1次/d，2 mg/kg，但价格较高。最常见的不良反应为男性乳腺增生和乳房疼痛。有报道比卡鲁胺与三代芳香化酶抑制剂联用治疗男性MAS以及FMPP取得较好疗效[15,16]。比卡鲁胺和阿那曲唑治疗FMPP的国际多中心研究中，13例患儿治疗12个月，其中9例生长速率降低，但差异无统计学意义，骨龄/生理年龄比值(BA/CA)明显降低，从2.1±0.6降至1.0±0.4，阴毛和Tanner分期大多保持不变，平均睾丸体积稍增加。50%的患者有男性乳腺发育，12.5%有乳腺疼痛[16]。另一项同样治疗方法的2例患儿治疗随访5年，骨龄超前缓解，PAH改善[17]。
另一类治疗外周性性早熟的药物为酮康唑(P450酶抑制剂)，其通过阻断细胞色素P450酶从而抑制类固醇激素的合成。有报道2例MAS女童使用酮康唑治疗1年，阴道出血消失、雌激素水平降低、骨龄增长减慢，且未发现任何急性不良反应[18]。然而，由于此药存在肾上腺功能受损及肝毒性等方面的安全性风险，又缺乏长期用药的有效性的证据使其广泛使用受限。酮康唑所致的可逆性肝毒性发生率约为1/10万，故使用时需要定期监测肝功能。酮康唑因抑制肾上腺和睾丸雄激素合成而用于治疗FMPP，轻微的不良反应有男性乳腺增生、恶心、腹泻。肝毒性可以表现为轻微的肝酶异常，也有少数报道可导致严重的肝损害。成人200 mg/d，5%～17%的患者有轻微的、无症状的可逆性的转氨酶升高，2.9%进展为肝炎。有报道1例FMPP患儿使用高剂量酮康唑(1 200 mg/d)，引起严重肝损害，停药后恢复[19]。一项巴西研究对比2种不同治疗方法，一组CPA 70 mg/m2治疗5例患儿5年；另一组酮康唑[10 mg/(kg·d)]治疗5例患儿8年，结果发现2组具有生长速率下降，BA/CA下降，但成人终身高无改善，酮康唑治疗组血清睾酮水平更低[13]。
芳香化酶是催化雄激素转化为雌二醇、雄烯二酮转化为雌酮的限速酶[20]。芳香化酶抑制剂与芳香化酶细胞色素P450部分结合，抑制雄激素向雌激素的转换。芳香化酶抑制剂依据类型(甾体或非甾体)和生产先后(一代、二代、三代)及抑制雌激素的作用大小进行分类。芳香化酶抑制剂最初用于雌激素受体阳性乳腺癌的治疗，近年来作为新药用于儿童PPP、男性乳腺增生症、青春期延迟所致矮小症的治疗。
第一代芳香化酶抑制剂睾内酯(Testolactone)曾用于治疗女性MAS所致的PPP。一项7例MAS女童治疗3年的研究显示，患儿雌激素水平下降和阴道出血频率降低，然而治疗后PAH无明显改善[21]。治疗作用在第1年最显著，后2年作用明显减弱，这可能与长期用药的耐药性相关。此药的另一缺点是需4次/d服用，患者顺应性差，故没有常规使用。
第二代芳香化酶抑制剂之一法罗唑(Fadrozole)，对MAS性早熟治疗无效，且存在抑制肾上腺功能等不良反应。一项法罗唑治疗16例MAS女童的随访研究发现，与治疗前相比，其不能降低平均雌激素水平和平均卵巢体积；阴道出血的频率开始治疗时降低，但疗效不能持续；平均生长速率与治疗前无明显差异，PAH也无明显改善；该药可抑制肾上腺皮质激素合成并呈剂量依赖性[22]。法罗唑不能成功抑制大多数MAS的雌激素合成，存在造成肾上腺功能不足的风险。故目前临床上基本不用于治疗儿童PPP。
阿那曲唑(Anastrozole)和来曲唑(Letrozole)都是三代芳香化酶抑制剂，已经试用于MAS患儿。早期报告阿那曲唑治疗女性MAS患儿有效[23]。但一项阿那曲唑有效性的国际多中心研究发现其无效，此研究治疗随访28例患儿1年，发现阴道出血频率、骨龄进展与治疗前没有差异，平均卵巢和子宫体积似乎也没受影响，生长速率Z积分从1.4±3.15到治疗后0.26±2.17，但差异无统计学意义，无明显不良反应的报告。其结论为阿那曲唑不被推荐用于MAS的治疗[24]。阿那曲唑报道对MAS导致的反复发作的单边的自律性卵巢囊肿有效，经随访无不良反应[25]。另一方面来曲唑治疗MAS，短期报告有效。一项研究来曲唑治疗9例患者36个月，发现生长速率标准差比值(SDS)和BA/CA明显降低，其中6例阴道出血停止，3例出血频率降低。治疗6个月平均血清雌激素水平及卵巢体积下降，但12～24个月时雌激素水平又升高，并重回基线水平[26]。该药物耐受性很好，仅1例患儿进展至巨大卵巢囊肿蒂扭转进行外科手术。虽然这一事件与来曲唑可能无关，但此药长期的安全性和有效性需要进一步研究。
在治疗男性PPP患儿方面，芳香化酶抑制剂多与其他抗雄激素药物如螺内酯或比卡鲁胺联或环丙孕酮合用改善雌激素引起的骨骼提前愈合，从而改善成年身高[27]。
作用于雌激素受体的药物如他莫昔芬(Tamoxifen)和氟维司群(Fulvestrant)，治疗MAS取得一定成功。这些药物最初的研发用于治疗乳腺癌。他莫昔芬为选择性雌激素受体调节剂，是一种非固醇类抗雌激素药物，其结构与雌激素相似，存在Z型和E型2个异构体。E型具有弱雌激素活性，Z型具有抗雌激素样作用。他莫昔芬Z型异构体可进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥。且药物-受体复合物不易解离，阻止受体的循环应用，也是其作用机制之一[28]。一项多中心研究显示，25例患儿明确MAS伴PPP诊断后观察6个月，患儿开始服用他莫昔芬20 mg，每天1次持续1年，阴道出血发生从(3.42±3.36) d/年下降到(1.17±1.41) d/年，生长速率和骨成熟也明显下降，证明有效，无明显的不良反应[29]。但研究发现部分患儿治疗后子宫体积增大，由此引发了对他莫昔芬和子宫内膜间质肿瘤的相关性的担忧。因此，他莫昔芬治疗MAS期间建议定期行盆腔超声，该药治疗MAS还需要长期的随访研究。
氟维司群是完全性雌激素受体阻断剂，可与雌激素受体竞争性结合，其亲和力与雌二醇相似；还可阻滞受体，抑制雌激素的结合，并激发受体发生形态改变从而达到抗雌激素作用。动物实验发现，氟维司群无他莫昔芬的雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此推测其不良反应少于他莫昔芬[30]。氟维司群通常为肌内注射用药，最近一项国际多中心研究发现其对治疗MAS性早熟有中等程度的作用[31]。在此项研究中，30例女性患儿每月肌注氟维司群4 mg/kg。阴道出血天数由12 d/年下降至1 d/年，BA/CA从1.99降至1.06。子宫体积稳定。最大的不良反应是注射局部的反应。因此推测，长期治疗持续改善骨龄进展则可能改善其他生长参数，然而目前尚未见文献报道。
除药物治疗外，女性MAS患儿若卵巢囊肿反复发生或囊肿尺寸巨大(直径>6 cm)可以考虑外科手术。但外科手术可能损伤卵巢结构从而影响正常的生殖能力，因此不予常规推荐。此外，MAS以及FMPP均可继发中枢性性早熟，一旦确定下丘脑垂体性腺轴启动，需要联合GnRHa治疗。
综上所述，综合治疗后药物可对性激素水平控制、第二性征抑制、PAH改善，并性早熟的女性MAS患儿可考虑使用第三代芳香化酶抑制剂如来曲唑，或雌激素受体阻滞调节剂他莫昔芬、氟维司群治疗。男性MAS患儿合并早熟以及FMPP用药选择为睾内酯＋螺内酯、环丙孕酮＋酮康唑、阿那曲唑＋比卡鲁胺等方案，其优缺点见表1。
不同病因外周性性早熟的用药选择
Drugs selection of different types of peripheral precocious puberty
不同病因外周性性早熟的用药选择
Drugs selection of different types of peripheral precocious puberty
| 疾病 | 用药方案 | 优点 | 缺点 |
|---|---|---|---|
| McCune-Albright综合征(女) | 酮康唑 | 有效抑制第二性征以及骨龄 | 肝毒性，肾上腺功能抑制 |
| 甲羟孕酮 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 对PAH无明显改善 | |
| 环丙孕酮 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 对PAH无明显改善 | |
| 睾内酯 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 需1 d内多次服药，长期使用依从性差 | |
| 阿那曲唑 | 对反复发作的单边自律性囊肿有效 | 第二性征发育抑制不佳，生长速率无改善 | |
| 来曲唑 | 第二性征抑制，激素水平下降，生长速率改善 | 不详 | |
| 他莫昔芬 | 第二性征抑制，激素水平下降，生长速率改善 | 子宫体积增大，子宫内膜间质肿瘤风险？ | |
| 氟维斯群 | 第二性征抑制，激素水平下降，生长速率改善 | 肌肉注射局部反应 | |
| McCune-Albright综合征(男) | 酮康唑 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 肝毒性，肾上腺功能抑制，男性乳腺增生 |
| 家族性男性性早熟 | 环丙孕酮 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 对PAH无明显改善 |
| 酮康唑＋环丙孕酮 | 抑制第二性征发育，激素水平下降 | 对PAH改善不显著 | |
| 螺内酯＋睾内酯 | 第二性征抑制，激素水平下降，生长速率改善 | 1 d内多次服药，依从性差； | |
| 阿那曲唑＋比卡鲁胺 | 有效抑制第二性征抑制，PAH改善 | 男性乳腺增生，乳房痛 |
注：PAH：预测成年身高
PAH：predicted adult height
MAS以及FMPP所致的PPP的治疗在临床上还需继续不断探索。因发病率相对较少，且患者遗传基础的变异度大，临床症状表现程度也差异很大，临床治疗用药无统一的共识或诊疗常规。性早熟的预后以及转归往往不尽相同。其治疗需要进行联合的、方法一致的多中心研究。
