自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一种因免疫调节紊乱所致的肝脏慢性进展性炎性改变，以转氨酶及免疫球蛋白G(IgG)水平升高，血清中出现自身抗体和组织学呈界面性肝炎为主要特点。以女性患者为主，男女发病比例接近13，起病可急可缓，临床表现缺乏典型特征，从无症状性转氨酶升高到暴发性肝衰竭均可出现，因缺乏特异性病原体，诊断常较困难。按照自身抗体类型可为2类：抗核抗体(ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)阳性称为Ⅰ型AIH(AIH-1)；抗肝肾微粒体抗体-1(抗-LKM-1)阳性称为Ⅱ型AIH(AIH-2)^[1]。二者在发病年龄及起病方式上有一定差别。目前，诊断标准主要参考国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)所制定的AIH评分系统^[2]，但此评分系统是根据成人发病特点而设计的，尚未在儿童中修正，实用性较差，故儿童AIH诊断常较困难，主要依靠典型血清学标志并排除其他引起肝损害的疾病。确诊尚需结合肝组织活检。早期认识及诊断疾病，尽早治疗及保持良好的随访对改善预后至关重要，现就儿童AIH的发病机制、临床特征、诊断及治疗最新进展做一综述，以提高临床医师对儿童AIH的认识。

AIH在全球范围内均有发病，但患病率有种族和地域差异。在欧洲和北美的患病率较高，瑞典和挪威的患病率达(1～2)/ 100 000^[1]，时点患病率为(10.7～23.9)/100 000^[3]；美国总体患病率为1/200 000，但北美高加索人的患病率最高，时点患病率达42.9/100 000^[4]。在亚洲-太平洋地区的患病率相对较低^[5,6,7]，而其中日本报道的相关研究最多，其年发病率达(0.34～0.42)/100 000^[1,8]。该病先前一直被认为是罕见病，但随着诊断技术的发展及对疾病认识的深入，近年来已有越来越多的病例被报道。在儿童中，AIH大约占儿童所有慢性肝病的1.2%，占非对乙酰氨基酚所致急性肝衰竭的7%^[9]。.

从20世纪80代起，AIH的发病机制就被定义为免疫调节的紊乱，但没有发现明确的环境诱发病原体。目前已明确AIH-2自身抗原是细胞色素P450IID6(CYP2D6)，在此基础上进行的发病机制研究显示，由于CD4^＋CD₂₅^＋调节性T淋巴细胞数量减少，功能缺陷，Th0细胞失去调节细胞的控制，在自身抗原的诱导下活化后，通过一系列细胞和体液免疫途径破坏自身肝细胞：首先Th0细胞分泌细胞因子继续活化Th1和Th2细胞，Th1细胞通过直接产生γ-干扰素(IFN-γ)以及活化巨噬细胞后产生IL-1和TNF-α，并通过产生IL-2活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL)后共同作用于肝细胞，导致自身肝细胞破坏；Th2细胞通过产生IL-1、IL-6活化Th17细胞产生IL-17以及通过产生IL-4、IL-10、IL-13活化B细胞后产生自身抗体共同作用于肝细胞导致自身肝细胞破坏^[1]。AIH的发生与遗传有一定关系，易感性基因主要定位在6号染色体短臂人类白细胞抗原(HLA)区域的DRB1等位基因编码区^[1]。AIH-1在欧洲和北美其发生的易感性基因定位在儿童中主要是在HLA-DRB1.0301，在成人则在DRB1.0301和HLA-DRB1.0401；在日本人中，成人发病的易感性基因主要定位在HLA-DRB1.0404和HLA-DRB1.0405；而南美人中，儿童发病主要与HLA-DRB1.1301和HLA-DRB1.0301相关，成人发病主要与HLA-DRB1.0405相关^[8]。AIH-2易感性基因定位主要在DRB1.0701和DRB1.0301，并且定位于前者疾病表现得侵袭性更强，预后更差。青少年AIH患者的一级亲属中发生自身免疫性疾病的概率可高达50%^[10]。

AIH普遍存在转氨酶升高，但其升高程度不等，范围可为正常值的3～50倍，AIH-1的转氨酶升高程度一般比AIH-2低。转氨酶的高低与疾病的活动性及严重程度没有明显相关性^[11]。AIH的主要血清学标志是高IgG水平和自身抗体的出现。约60%的患儿会出现IgG升高^[11]。血清IgG水平的高低与疾病活动性相关^[8]，在评价治疗效果及疾病复发时起重要参考作用。另外，最近有研究发现：大约在30%的儿童AIH患者中出现高IgG4水平，而IgG4阳性患者与IgG4阴性患者对照研究发现前者对激素治疗效果好于后者^[1,12]。

AIH传统的主要抗体有3种：ANA、SMA和抗-LKM-1^[13]，但在起病初期，不是所有患者都能检测到特征性抗体的存在，这3类抗体可能均为阴性。此外，抗中性粒细胞细胞核抗体(pANNA)^[1,13]、抗可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)、抗肝细胞溶质抗体(抗-LC1)3种抗体也可出现于AIH中，但不是诊断的充分条件，可在传统抗体出现之前对诊断起重要提示作用^[10]。因为自身抗体在健康儿童体内罕见，所以ANA和SMA抗体滴度达到120，抗-LKM-1达到110就有意义^[1]。曾经有学者建议将抗-SLA阳性的称为Ⅲ型AIH，但后来发现抗-SLA阳性的AIH病人均有ANA和/或SMA阳性或抗-LKM-1阳性，并且与AIH-1或AIH-2之间没有可区分的临床特点，因此现在没有被采用^[1]。

AIH典型组织学特点：汇管区大量淋巴、浆细胞浸润，炎性细胞跨越界板区，向周围肝实质蔓延，形成汇管区与肝实质之间炎症，称为界面性肝炎，是AIH特征性病理变化^[2]。同时伴有肝小叶内肝细胞肿胀、点片状坏死，病情严重时出现桥接坏死，可见由炎性细胞及塌陷网状支架包绕变性肝细胞形成"玫瑰花结"^[14]。

总体来说，AIH-1在成人和儿童中均可发生，而AIH-2主要发生于儿童。在儿童AIH中，AIH-1占2/3，主要在青少年时期发病；AIH-2占1/3，发病时间相对较早，多发生于婴幼儿时期，且常合并有IgA缺乏^[11]。一般来说，AIH-1起病较隐匿，33%的病人在诊断时已有肝纤维化甚至肝硬化改变；而AIH-2起病多较急，常以暴发性肝炎甚至肝性脑病起病。

AIH无特异性典型临床表现，与其他肝炎表现类似。儿童AIH大致可分为以下4类症状群：(1)隐匿起病，主要表现有畏食、乏力、间歇性黄疸、腹部不适而体格检查缺乏阳性体征，通常持续数月甚至数年后才能被诊断；(2)急性起病，类似于急性肝炎，见于25%～50%的患儿，主要表现为急性起病的发热，黄疸，肝脾大，可能伴有腹水；(3)暴发性起病，占2%～5%，主要表现为急性肝衰竭的症状和体征，如肝性脑病，黄疸，不能纠正的凝血功能障碍，腹水^[9]；(4)门脉高压并发症，约10%的患者前期症状轻微而在发生门脉高压并发症(如上消化道出血、脾大等)后才被诊断^[11]。国外报道的AIH大多还合并其他自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、白塞病、乳糜泻等^[9]。

AIH的诊断建立在临床表现、生化特征、免疫学改变及组织学特点基础上。国际自身免疫性肝炎小组在1993年就根据其特点制定了评分标准以帮助诊断，并在1999年进行了修订，在2008年将其进行了简化以更适用于临床实践。但其评分项目主要是针对成人发病特点设计，在儿童中的实用性较差。在临床实践中，儿童AIH的诊断主要根据临床表现及实验室特征，排除其他引起肝脏疾病的病因再结合典型的肝脏组织学变化以确定。主要诊断条件：(1)转氨酶升高(3～50倍正常值)；(2)IgG升高，AIH-2还可出现IgA降低；(3)自身抗体出现，ANA和/或SMA抗体滴度>120，抗-LKM-1>110，可同时出现pANNA、抗-SLA、抗-LC1阳性；(4)排除其他肝损害：对于年长儿来说，主要需排除甲乙丙型病毒性肝炎、EB病毒感染、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson′s病、胆管异常疾病(包括胆总管囊肿、Caroli′s病、硬化性胆管炎等)、药物性肝炎等，对于年幼儿来说，主要需排除遗传代谢性肝病及感染所致肝功能异常；(5)最后确诊需结合肝组织活检，肝脏病理呈现特征性界面性肝炎有较大诊断价值。

AIH一旦进展到终末期肝损害则无法逆转，因此早期诊断、尽早进行治疗至关重要。治疗方法主要是使用免疫抑制，传统的治疗药物包括糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤，根据是否有胆汁淤积情况酌情加用熊去氧胆酸。儿童AIH首选糖皮质激素(泼尼松或泼尼松龙)，初始剂量2 mg/(kg·d)，最大剂量60 mg/d。根据转氨酶下降情况，在4～8周后逐渐减量，直至缓解(转氨酶及IgG恢复正常)后维持剂量2.5～5.0 mg/d。治疗目标是前2个月内转氨酶下降80%^[1]。由于硫唑嘌呤有肝毒性，对于起病急特别是有黄疸的病人，不建议治疗初期就加用硫唑嘌呤。当出现激素治疗转氨酶下降不明显或为减少激素用量从而避免相关不良反应时，可开始加用硫唑嘌呤，起始剂量一般是0.5 mg/(kg·d)，在没有肝毒性表现的情况下，逐渐加量至2 mg/(kg·d)。最后单独或与小剂量糖皮质激素合用维持缓解。最佳疗程目前尚不清楚，多数需长期治疗。对于儿童患者，如果考虑停药，建议在生化指标正常至少3年后，肝脏组织学稳定，并密切监测肝脏及血清学指标的基础上尝试停药^[11]。

由于长期泼尼松治疗易产生激素相关并发症，如库欣综合征、骨质疏松、糖尿病、高血压、激素相关性消化性溃疡等，而布地奈德作为一种具有高效局部抗炎作用的新型糖皮质激素，其全身不良反应比泼尼松小，近年来有较多学者致力于研究口服布地奈德作为泼尼松的替代治疗。Woynarowski等^[15]发现口服布地奈德和硫唑嘌呤可诱导疾病维持缓解，在儿童及青少年AIH中使用不良反应小且不会引起肥胖，可作为泼尼松的替代选择，但在诱导缓解上可能没有泼尼松效果好。欧洲一项多中心研究中，使用泼尼松40 mg/d与布地奈德3.3 mg/d作为起始治疗剂量治疗非肝硬化患者的对照研究发现6个月缓解率布地奈德组为60%而泼尼松组为38.8%^[16]，提示口服布地奈德对于治疗AIH的有效性，但由于首关效应，布地奈德禁用于肝硬化患者，而AIH中大约1/3患者均有肝硬化，造成了布地奈德使用的局限性。

另外，当传统药物治疗失败或出现严重不良反应时，可考虑加用或更换其他的免疫抑制剂，如环孢素、甲氨蝶呤、麦考酚吗乙酯以及单克隆抗体等。但使用这些药物治疗儿童AIH的报道甚少，其治疗的有效性尚待进一步研究。Cuarterolo等^[17]报道了环孢素治疗儿童AIH的相关研究，发现所有随访患者，均能获得缓解，其中69%的患者在6个月以内缓解，平均缓解时间3个月，31%的患者在6个月以后缓解，平均缓解时间8个月。主要不良反应包括暂时性多毛和牙龈增生。提示环孢素治疗儿童AIH是相对安全和有效的。Weiler-Normann等^[18]应用英夫利昔治疗11例激素治疗无效的AIH患者，11例患者生化指标均得到了缓解，但有7例患者发生了感染并发症，提示英夫利昔可作为激素治疗无效患者的紧急治疗措施但需密切监测感染。Colina等^[19]曾报道1例因溃疡性结肠炎采用英夫利昔治疗后出现AIH的病例，因此对于英夫利昔的选用应更加慎重。

对于急性暴发性AIH，不主张使用糖皮质激素治疗。Ichai等^[20]对16例急性暴发性AIH患者研究发现激素治疗无明显效果，反而会增加脓毒症发生率，最好的办法是尽快行肝移植。Mendizabal等^[21]发现在暴发性AIH患者中终末期肝病评分模型得分高于27分和≥3级的肝性脑病与对照组相比激素治疗失败具有统计学意义。

对于进展为肝硬化失代偿期和急性暴发性肝炎的患者应考虑行肝移植。但肝移植也只是暂时的姑息性治疗，大多数患者会在移植后复发。Birnbaum等^[22]对6例终末期儿童AIH行肝移植的研究中发现5例在移植后出现了复发，3例进行了再移植，但移植后仍然再次复发。

因该病疗程较长，患者需有良好的依从性，并应长期随访，密切检测与疾病活动性相关的IgG及自身抗体水平。对于免疫抑制剂治疗有效的儿童AIH患者，长期低剂量药物维持治疗预后较好。大多数患者均出现停药困难，合并有其他自身免疫性疾病及停药年龄小会增加停药后复发风险，不建议在治疗的最初3年内及青春期时尝试停药^[11]，并且对于儿童患者，多建议终身治疗。van Gerven等^[23]在关于AIH停药的研究中18例儿童患者在停药后只有1例未复发。另外，儿童AIH在随访过程中应密切注意药物相关并发症以及长期药物治疗所致心理障碍等问题，避免对生长发育造成严重影响。

由于长期免疫抑制剂治疗对人体有较多不良反应，未来的研究方向将致力于在分子生物学基础上从发病机制上解决治疗问题。Longhi等^[24]将AIH-2患者的单核细胞刺激生成CYP2D6特异性调节T淋巴细胞，并将其与负载CYP2D6的半成熟树突状细胞共同培养后可减少CD4^＋CD₂₅^＋T淋巴细胞增殖，减少炎性介质，降低CD8^＋T淋巴细胞细胞毒性作用，从而控制自身反应性T淋巴细胞作用，避免对自身肝细胞的损害。这将成为今后定制式治疗AIH-2的重要理论基础。如果能找到确切的AIH-1的自身抗原，也可用同样方法达到有效治疗AIH-1的目的。