呼吸道合胞病毒(RSV)是婴幼儿下呼吸道感染最常见的病原体之一，可导致反复喘息和哮喘，被认为在哮喘的发作和加重过程中起重要作用。其相关机制十分复杂，与多种因素相关，包括RSV本身结构及感染后引起的机体细胞和相关因子的改变、信号通路的激活等。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)是一种单股负链非节段性的RNA病毒，首次分离于患有上呼吸道疾病的黑猩猩鼻咽分泌物中[1]。大约有65%的1岁儿童感染RSV，大部分儿童在2岁时至少感染过1次RSV[2]。婴幼儿早期的呼吸道病毒感染，特别是RSV，与哮喘的发生发展相关[3]。但是RSV感染后哮喘发病机制不是很明确，现将最新相关机制的部分进展综述如下。
RSV基因组长约1 500 bp，分别编码7种结构蛋白和3种非结构蛋白(NS1、NS2和SH)。van Drunen Littel－van den Hurk和Watkiss[4]研究发现NS1和NS2这2个早期合成的病毒蛋白不仅参与病毒的复制，而且NS通过与病原模式识别受体即：视黄酸诱导基因蛋白1(RIG－1)和Toll样受体3(TLR3)相互作用来抑制 Ⅰ 型干扰素和干扰素刺激基因的激活，导致干扰素不能发挥免疫调节作用，使上皮免疫功能失衡，这与RSV感染后的喘息是相关的。
RSV是在呼吸道黏膜中有效复制[5]，其NS1和NS2可明显影响呼吸道淋巴细胞变化。Qin等[6]用NS1或NS2的慢性病毒载体感染人支气管上皮细胞，结果显示NS1能抑制CD80、CD86(2个参与T淋巴细胞活化的协同刺激分子)的表达，并通过elongin C结合域抑制辅助性T淋巴细胞1(Th1)、辅助性T淋巴细胞2(Th2)及辅助性T淋巴细胞17(Th17)的分化，同时NS2通过泛素－蛋白酶体途径抑制Th2和Th17的分化；在活体中，NS1抑制干扰素和干扰素诱导基因产物三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白1的表达，同时促进细胞因子信号抑制因子的表达，这可能会导致Th1、Th2相关细胞因子失衡[7]。
Tan等[8]用带有NS1和NS2全编码序列的质粒转染人支气管上皮细胞，发现NS1通过装配E3(泛素连接酶)使组蛋白H2BD泛素化，而后者影响同源基因HOX B5和HOX B6的表达。HOX基因产物是调节肺发育的重要转录因子，HOX B5和B6会影响肺的分支形态发生、细胞之间通讯以及传导呼吸道上皮的分化。因此，NS从基因水平影响婴幼儿肺的正常发育。
既往研究显示RSV感染时，多种细胞和细胞因子参与炎症的发生、发展，包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和干扰素γ、白细胞介素(IL)4等[1]。最近的研究进一步证明中性粒细胞、自然辅助细胞(NH细胞)及IL－33、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)在RSV感染后哮喘发病方面有重要作用。
RSV毛细支气管炎的婴幼儿肺部有大量中性粒细胞浸润，中性粒细胞抑制RSV复制、扩散和激活有效的免疫反应，但由于其炎性反应过激及抗菌特异性低造成周围"无辜"组织受损，影响婴幼儿肺的发育、病理生理。
RSV感染后激发的炎性内环境诱导中性粒细胞产生大量活性氧[9]，而Hosakote等[10,11]发现受RSV感染的鼠肺中及患严重RSV毛细支气管炎患儿呼吸道中抗氧化酶(包括过氧化物歧化酶、过氧化物氢化酶、谷胱甘肽S－转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶)的表达及活性明显降低，同时在被感染的鼠肺中核因子相关因子2(Nrf2：调节解毒和抗氧化酶表达的转录因子)的表达也明显降低，这种氧化和抗氧化的失衡会损害宿主细胞的结构及功能。
严重的RSV下呼吸道疾病(RSV－LRTD)典型特征是肺中积聚大量中性粒细胞和黏液栓阻塞小呼吸道。激活的中性粒细胞能够释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETS)，即装饰有组蛋白、抗微生物蛋白和多肽的DNA基网，包含弹性蛋白酶、髓过氧化物酶(MPO)、α防御素。其作为第一道防线诱捕微生物，限制其扩散，再通过抗微生物蛋白和多肽将其杀灭[9]。Funchal等[12]研究发现RSV的F蛋白与中性粒细胞表达的TLR4相互作用诱导NETS的形成；Cortjens等[13]最近研究表明RSV体外感染确实诱导人中性粒细胞形成NETS，并且能够捕获RSV，使靶细胞免受感染，而且在严重RSV－LRTD患儿肺及呼吸道中也得到证实。但是RSV－LRTD牛的组织病理学表明：无论有无捕获病毒抗原，大量的NETS形成浓厚的黏液栓，阻塞呼吸道。而且Saffarzadeh等[14]研究发现：在体外试验中，NETS直接损害肺泡上皮及内皮细胞，其中NETS中的组蛋白是造成这种细胞毒性的主要成分。所以NETS在抗病毒的同时，也会破坏肺部组织结构、阻塞呼吸道。
NH细胞最初是在腹腔脂肪组织被发现，一种有着新淋巴结构的固有淋巴细胞，其表达Sca－1、c－Kit及IL－33的受体可溶性人基质裂解素2(ST2)，IL－7受体。NH细胞在IL－2刺激下增殖，并分泌大量的Th2型细胞因子，如IL－5和IL－13，其中IL－5和IL－13介导过敏炎性反应[15]。NH细胞在暴露了促炎因子IL－25和IL－33后，本身能够表达高水平的Th2型细胞因子[16]。Liu等[15]发现被RSV感染的BALB/c鼠肺中NH细胞通过IL－33/ST2信号通路分泌丰富的IL－13，进而促进肺嗜酸性粒细胞浸润。
IL－33属于IL－1家族的成员。Saravia等[17]最近研究结果提示新生鼠感染RSV后，IL－33直接或间接诱导先天淋巴样细胞亚群(ILC2S)生成和诱导以Th2型为主的免疫反应；Halim等[18]研究证实ILC2S在引发Th2型细胞所介导的肺部过敏性炎症时起着关键作用，而ILC2的激活依赖于IL－33，所以IL－33和ILC2促进RSV感染后Th2优势应答。Saravia等[17]研究结果表明RSV感染的幼鼠体内有大量IL－33表达及ILC2显著增加，同时，在住院RSV感染患儿鼻分泌物中，其检测到IL－33和IL－13升高，并且两者正相关。鼻分泌物及实验幼鼠中IL－33的升高提示IL－33和ILC2参与婴幼儿RSV感染后哮喘的发病。Bønnelykke等[19]Meta分析证明IL－33和其受体ST2是哮喘发生过程中关键调整者，Zeng等[20]得到同样的结论。
既往研究表明来源于上皮的细胞因子TSLP在哮喘发病的多发面起着关键作用。Yadava等[21]研究表明：TSLP受体信号在过敏性哮喘的发展过程中扮演着重要的角色，特别是，肺招募的CD4＋T淋巴细胞通过TSLP受体信号，使呼吸道嗜酸性粒细胞聚集，杯状细胞增生，加剧呼吸道炎症。哮喘患者肺中可见高水平的TSLP[22]，既往研究发现哮喘形成的许多危险因素能够诱导TSLP的表达。Lee等[23]研究发现RSV能够诱导呼吸道上皮细胞产生高水平TSLP。Miazgowicz等[24]研究证实RSV感染会促进呼吸道上皮细胞的TSLP受体和IL－7受体α的上调，并且呼吸道上皮细胞能够启动自分泌/旁分泌TSLP信号通路，直接发起或扩散与RSV感染后相关的TSLP驱动的Th2型炎性反应。
既往研究显示有多种信号通路参与RSV感染的炎性反应，包括蛋白激酶C、核因子－κB等[25]。最近研究显示TAM受体酪氨酸激酶(Tyro3/Axl/Mertk receptor tyrosine kinase)和Nodal[转化生长因子β(TGF－β)/TGF－β 超家族成员]信号通路的激活与RSV感染后哮喘的发生相关。
既往研究证实TAM受体有潜在的免疫调节功能：诱导免疫调节因子：细胞因子传导抑制蛋白1(SOCS1)、SOCS3和Twist(上皮－间质转化调节因子)。生长抑制蛋白6(Gas6)和S蛋白是连接和激活TAM受体的2个配体。TAM受体、配体相互作用对于TLR介导的免疫活性，发挥调节效应[26]。
Morizono等[27]研究证实Gas6/TAM相互作用是病毒进入目标细胞的一种方式。并且Shibata等[28]研究表明在首次RSV感染及RSV引发真菌过敏性哮喘(吸入或食入真菌变应原后引起呼吸道高反应性)发作的实验小鼠巨噬细胞和上皮细胞中，Axl是被诱导的TAM受体中最一致且最多的。用mAbs(单克隆抗体)直接拮抗Axl或Mertk来说明野生鼠中TAM受体的内源性作用，结果表明：Axl在调节呼吸系统的先天性及获得性免疫应答中起着重要作用。mAbs阻塞Gas6与Axl相互作用减轻了RSV感染幼鼠的组织病理损害，同时显著提高了肺中Th1细胞及NK细胞的数量[28]。Ye等[29,30]分别发现缺乏Axl和Mertk的巨噬细胞和树突细胞促进Th1型免疫应答，而激活树突细胞的TAM受体则抑制Th1型反应。虽然没有直接证据表明TAM受体的激活促进Th2型免疫应答，但是以上研究提示TAM受体的激活与Th2型优势应答是有关的。
TGF－β/Nodal信号已被证实在动物器官形成、胚胎发育、上皮组织增生、细胞外基质合成及组织稳态等方面发挥重要作用[31,32]。Papanayotou等[33]研究提示Nodal与 Ⅰ 和 Ⅱ 型激活素(Activin)受体结合，然后通过Smad2/3 (TGF－β受体)信号通路作用于细胞核，促进细胞增殖与分化相关基因的表达；Wang等[34]发现：在正常的支气管上皮细胞(BECS)中Nodal启动子区CpG岛高度甲基化，而被RSV感染后其甲基化率降低，结果是Nodal表达增加。高度表达的Nodal促进BECS增殖，同时促进BECS诱导Th细胞分化为Th2和Th17，抑制Th1分化，最终导致呼吸道高反应[34]。
