EB病毒(EBV)原发感染在儿童常见，且多无症状或表现为传染性单核细胞增多症。原发感染后，绝大部分进入潜伏感染状态，部分患者呈慢性活动性EBV感染状态。近年来逐渐发现EBV感染与一些皮肤疾病相关，如药物超敏反应综合征、牛痘样水疱病(HV)、结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(鼻型)等。认识EBV感染的皮肤表现，有助于对相关疾病进行诊断和鉴别。
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EB病毒(EBV)属于人类疱疹病毒科Ⅳ型，为亲B淋巴细胞的双链DNA病毒，在自然界中普遍存在。人类是其唯一的宿主。绝大多数EBV通过接触呼吸道分泌物传染，少数患者通过输血传播。儿童EBV原发感染常无明显临床症状，原发感染数月后，EBV转变为潜伏状态。在少数个体，由于多种因素不能进入潜伏感染状态，发展为慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection，CAEBV)，病毒感染的细胞呈克隆性增生。根据外周血中EBV感染的细胞类型，CAEBV主要分为T淋巴细胞型和自然杀伤(NK)细胞型(少数为B淋巴细胞型)[1]。其中T淋巴细胞型感染主要表现为反复发热和高滴度EBV衣壳抗原(CA)－IgG抗体，预后相对差；而NK细胞型感染主要表现为蚊虫叮咬后高度过敏、高IgE抗体。有文献报道指出，CAEBV患者细胞的克隆性增生特点表明本病具有恶性病的性质，虽然不治疗可以有很长一段时间的稳态，本病仍被理解为一种恶性肿瘤的癌前期阶段[2]。肿瘤的发生与环境因素、宿主遗传学特点和对病毒感染的免疫反应等均相关[3]。EBV感染可致多种肿瘤或非肿瘤疾病，如与EBV急性感染相关的传染性单核细胞增多症(IM)、药物与病毒相互作用所致的药物超敏反应综合征、牛痘样水疱病(HV)、牛痘样水疱病样淋巴细胞增生性疾病(HV－like LPD)、结外NK/T淋巴细胞淋巴瘤(EN－NK/TCL)(鼻型)等肿瘤性疾病。这些疾病具有显著的皮肤损害，一些患者以皮肤损害为首发或主要症状就诊。
多数情况下，EBV原发感染为无症状性感染，仅少数原发感染患者表现为IM。患者可出现发热、咽扁桃体炎、淋巴结大(其中颈部淋巴结大最常见)典型的三联征表现及肝脾大等全身症状，严重者可合并其他系统损害，如间质性肺炎、中枢神经系统脑炎等。本病3%～15%的患者会出现皮肤黏膜的损害，主要表现为躯干、上臂部弥散分布米粒大小红色斑疹，呈典型的麻疹样发疹。皮肤损害可累及面部、前臂，并进展至四肢。部分患者可出现荨麻疹样、瘀点样、紫癜样、多形红斑样皮肤损害。实验室检查外周血常规淋巴细胞、异型淋巴细胞的比例增高，EBV－CA－IgM、EBV－CA－IgG抗体阳性等支持IM诊断。有报道指出，不同年龄段儿童EBV感染IM的临床症状、体征、实验室检查及并发症存在差异[4]。IM的皮疹轻度瘙痒，一般持续1～2周，消退较快。IM本身通常预后良好，一般在临床和实验室诊断后2～4周症状可缓解[5]。
DRESS是一种累及多个器官系统并影响生命的重症药疹。本病皮肤损害表现多样，常先累及头面、躯干上部、上肢，逐渐进展至下肢。常见表现为麻疹样发疹，呈现周身弥散分布的瘙痒性红色斑疹，严重者表现为红皮病样外观，其中颜面水肿是DRESS的典型特征。DRESS皮疹瘙痒剧烈，持续时间长，甚至可长达数月。除皮肤损害外，DRESS还表现为持续高热、肝脾淋巴结大、顽固性腹泻等全身症状，其发病与机体药物代谢、疱疹病毒再活化和人类白细胞抗原(HLA)相关的药物遗传易感性相关。DRESS的诊断需要满足以下条件[6]：(1)接触致敏药物至皮疹出现时间常>3周，皮疹主要为斑丘疹或麻疹样皮疹；(2)停用致敏药物后症状持续2周以上；(3)体温>38 ℃；(4)肝脏受累：丙氨酸氨基转移酶(ALT)>100 U/L或其他器官受累；(5)白细胞异常(≥1项)：白细胞增多>11×109/L、异型淋巴细胞>0.05或嗜酸细胞增多症>1.5×109/L；(6)淋巴结病；(7)疱疹病毒(HHV)如HHV－6再活化。满足(1)～(7)条者为典型DRESS，满足(1)～(5)为不典型DRESS。
IM患者用氨苄西林治疗后出现皮肤损害，称为"氨苄西林皮疹"。此后类似皮肤损害在IM患者使用甲氧西林、红霉素、头孢氨苄后逐渐被报道，并在一段时间内认为发生率高达90%。皮肤损害常持续1周，停用抗生素及对症处理后可自行缓解[7]。这种现象被认为是潜在的病毒感染影响了机体免疫系统，引发了药物过敏反应。1998年，Tohyama等[8]发现，DRESS临床表现与EBV感染引起的IM具有某种相似性，推测DRESS与HHV感染有一定的相关性，其从DRESS患者外周血单核细胞中分离出了HHV－6。随后的研究又表明，本病患者可每2～6周出现HHV－6的周期性再活化，提示DRESS的发病可能还与持续存在的HHV感染有关[9]。也有报道认为，HHV感染的再活化与原致敏药物所致的迟发性过敏反应相互作用，进一步导致免疫反应被放大，引起机体严重损伤[10]。此后HHV家族的其他成员陆续被发现与DRESS发病相关[11]。Nanishi等[12]报道了原发EBV感染导致DRESS，该患者经淋巴细胞转化试验证实存在药物过敏。IM与EBV相关DRESS可从以下几点进行鉴别：IM起病急、伴高热，无可疑用药史，皮疹瘙痒程度较DRESS患者轻，病程短、皮疹消退较快，淋巴细胞转化试验可协助明确。
HV又称种痘样水疱病、夏令水疱病，一直被认为是一种光敏感性皮肤病。该病多发生于儿童，偶有成人发病报道。皮损多发生于颜面、手背等光暴露部位，冬轻夏重，日晒后加重。皮损主要表现为水肿性斑丘疹、丘疱疹、水疱。水疱破溃、结痂，可出现坏死。1、2周后皮损消退留下永久性、凹陷性痘疮样瘢痕[7]。本病患者多无全身症状，部分患儿随年龄增大逐步缓解。以往本科对12例HV患者的临床和组织病理研究发现[13]：本病组织病理早期表皮内可见水疱形成，晚期皮损可见表皮坏死，真皮浅中层为主血管周围数量不等的淋巴组织细胞浸润，且细胞形态正常。
目前本病的发病机制并不明确，通过原位杂交和PCR的方法，已证实HV患者的皮肤损害中存在EBV感染细胞。本研究对上述12例中国HV患儿的进一步研究证实：(1) HV皮肤损害中炎性浸润细胞均为T淋巴细胞，非B淋巴细胞；(2)7/12例HV的皮肤损害中存在数量不等的EBV潜伏感染的细胞[EBV编码小RNA(EBER)阳性]，同时还发现在EBER阳性的病例中，炎性细胞浸润致密的病例，EBER阳性细胞比例也大，提示EBV有可能介导了HV发病，并影响皮损的轻重程度[14]。HV需要与儿童卟啉病鉴别。卟啉病表现为光暴露部位丘疹、丘疱疹、坏死、结痂改变，预后可遗留表浅凹陷性瘢痕，均与本病类似，但卟啉病患儿临床可伴有多毛、口周呈放射性萎缩纹、牙齿颜色改变表现，病史中可有出生后尿布红染提供，辅助检查可见血卟啉、尿卟啉异常改变，作者曾报道1例典型临床表现的卟啉病患儿[15]，以上可协助与HV患儿进行鉴别。
临床上部分HV患儿除表现典型皮损外，更伴有颜面、手足肿胀、斑块、结节(图1)，皮损亦累及非暴露部位。患儿多伴全身症状，包括长期间断发热、伴有肝脾、淋巴结大及EBV VCA－IgG抗体高滴度、外周血DNA载量升高等慢性活动性EBV感染症状。另外，皮损组织病理中可见到数量不等的异形淋巴细胞，被诊断为HV－like LPD。HV－like LPD这一观点由Iwatsuki等[16]在2000年提出，作为EBV感染相关的淋巴细胞增生性疾病的亚型。作者所在单位2007年曾报道6例种痘样水疱病样皮肤淋巴瘤患儿与CAEBV感染的关系[17]。
Discrete ulceronecrotic papules，atrophy scars on the face，with a swollen mouth of the children with hydroa vacciniforme－like lymphoproliferative disorders
Discrete ulceronecrotic papules，atrophy scars on the face，with a swollen mouth of the children with hydroa vacciniforme－like lymphoproliferative disorders
本病与HV一样，均与EBV感染相关，但HV与潜伏感染相关，而HV－like LPD与CAEBV相关。常伴有发热、肝功能异常、肝脾大等不同程度的系统损害，临床症状与日光照射的关系不明显，皮肤损害累及范围广泛，可发生于非曝光部位，并伴有眼睑、上唇、指端等的肿胀、对蚊虫叮咬高度敏感。组织病理可见真皮深层致密的淋巴组织细胞浸润，细胞形态不规则、血管受异形细胞侵袭明显。免疫组织化学提示浸润细胞多为NK、T淋巴细胞来源，细胞表达毒性T淋巴细胞(CD3、CD8)或NK细胞标记物(CD56)及细胞毒颗粒，EBER原位杂交阳性。
与前述HV患者比较，本病临床皮损受累更广泛、深在，合并系统受累，症状更严重。组织病理淋巴细胞浸润致密且累及真皮深层甚至皮下组织，细胞异型性较前述HV患者明显，异型细胞可为克隆性增生[18]。随着研究的进展发现：在HV患者中，EBV呈潜伏感染模式，病毒无大量复制；但EBV在HV－like LPD中为慢性活动性感染模式，外周血中常可检测到高载量的EBV DNA，提示发生激活、复制，患者表现出显著的系统受累症状[19]。越来越多的研究者认为，此类疾病呈病谱性分布，一端为良性经典性HV，另一端为HV－like LPD[20,21]。
通常情况下，大多数HV－like LPD患者长期处于淋巴细胞增生状态，并不发展为淋巴瘤；但仍有部分患者可进展为T/NK细胞淋巴瘤，部分患儿也可发展为EBV相关的噬血细胞综合征，导致死亡[22]。一个包括50例EBV相关的T/NK淋巴增生性皮肤疾病(包括经典的HV、系统型HV和虫咬高度过敏HMB)10年生存和预后的研究提示，晚发患者(发病年龄>9岁)、表达EBV再活化基因(BZLF1 mRNA)患者，与本病的严重表型相关，提示预后较差[23]。尽管2008年WHO公布的造血与淋巴组织肿瘤的分类中[24]，将儿童系统性EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病、种痘水疱病样淋巴瘤归属于成熟T/NK细胞淋巴瘤范畴，但2016年WHO制定的新标准中，将种痘样水疱病样淋巴瘤更名为"HV－like LPD"，意在强调其与CAEBV的关系及其临床表现和预后的病谱性特点[25]。
鼻型EN－NK/TCL属于非霍奇金淋巴瘤。根据首发部位，EN－NK/TCL可分为两大主要类型：鼻型及非鼻型(鼻外型)。既往EN－NK/TCL被称为"致死性中线肉芽肿"，后被证实原发于鼻部的淋巴瘤多为NK/T淋巴细胞淋巴瘤，是一类原发于淋巴结外的具有特殊形态学、免疫表型及生物学行为的肿瘤。本病亚洲人多见，与EBV感染高度相关，血清EBV－DNA载量可提示预后。临床常表现为鼻部皮下硬结，表面红肿。皮损随疾病进展可逐渐增大，形成局部斑块，隆起、破溃。破溃后继发感染后，可引起局部炎症、溃烂，使面部毁形，致死率高。除鼻部外，皮肤是EN－NK/TCL最易受累部位。损害常发生于肢端，表现为多发性皮肤色至紫红色结节、浸润性斑块，坏死、溃疡形成，也可有斑疹、环形红斑等非特异性皮肤损害。有报道原发于皮肤者，多见于成年男性[26]。
本病病理主要表现为血管中心坏死型，瘤细胞大小不一，核不规则，导致血管管壁破坏、官腔闭塞等，曾被称为血管中心坏死型淋巴瘤。免疫组织化学显示EN－NK/TCL肿瘤细胞表达CD2、胞质CD3ε(不表达胞膜CD3)、CD56以及细胞毒性分子(TIA1、GramB、穿孔素)，原位杂交EBER呈阳性。国内一项28例EN－NK/TCL患者研究证实该病最多见于鼻部，28例中，18例发生于鼻腔，5例发生于皮肤、扁桃体、上腭、舌根、肾上腺、胃各1例[27]。本研究组曾报道l例8岁鼻型EN－NK/TCL的女性患儿，患儿初期表现为鼻部米粒大小丘疹，逐渐增大形成结节，伴颜面肿胀，瘤体表面溃烂引起面部毁形(图2)，同时伴发热、肝脾大等全身症状，随访1年左右患儿死亡[28]。本病初期可表现为局限性损害，且表现多样，症状不典型，不易诊断。累及鼻外后可迅速进展，呈侵袭性生长，且对化疗不敏感，预后较差。本病临床上需与感染性肉芽肿、皮下脂膜炎样T淋巴细胞淋巴瘤等鉴别。感染性肉芽肿损害(尤其是鼻毛霉)皮损形态类似EN－NK/TCL，但通过组织病原学培养、组织病理表现为弥散型混合性炎细胞浸润可鉴别。
Crusted ulceronecrotic papule in papule a child with extranodal nasal－type natural killer cell/T lymphoblastic lymphoma with a swollen face，the nose is disfi－gurement
Crusted ulceronecrotic papule in papule a child with extranodal nasal－type natural killer cell/T lymphoblastic lymphoma with a swollen face，the nose is disfi－gurement
综上，随着对EBV研究的不断深入，越来越多的皮肤疾病证实与EBV感染相关。早期识别、诊断EBV相关的皮肤疾病，对疾病的积极治疗、长期随访非常重要。
