儿童中枢神经系统(CNS)特发性炎性脱髓鞘疾病包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、多发性硬化(MS)、视神经炎(ON)、横贯性脊髓炎(TM)、视神经脊髓炎(NMO)等一组疾病。这组疾病的病因与自身免疫相关，疾病之间存在影像学及临床症候上的某些差异。除NMO可检测到NMO－IgG外，其他疾病均缺乏特异性生物标志物，早期鉴别诊断较困难。综合临床表现、实验室和影像学特点是明确诊断的基础。在很大程度上MS仍是排他性诊断，因此需与其他疾病仔细鉴别。
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中枢神经系统(central nervous system，CNS)脱髓鞘疾病是一组脑和脊髓以髓鞘脱失为主要特征的疾病，包括遗传性及获得性2大类。前者主要由遗传因素导致，统称为脑白质营养不良；获得性CNS脱髓鞘又可分为继发于其他疾病的脱髓鞘(如缺氧缺血性脑病、营养缺乏性疾病)和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。现主要就几种儿童CNS炎性脱髓鞘疾病的诊断及鉴别诊断进行阐述。
ADEM以CNS多部位受累为特征，一般急性或亚急性起病，病前常有病毒感染或疫苗接种史。典型特征为头痛、发热及脑病症状，磁共振成像(MRI)显示弥散不对称的脑白质及灰质病变，诊断标准见表1。虽然，少数ADEM病例在起病3个月内临床症状可有波动，甚至加重，但AEDM一般呈单相性病程，即起病3个月以后无新的临床或MRI病灶出现[1]。然而，多相性播散性脑脊髓炎(multiphasic ADEM，MDEM)也偶见报道，MDEM是指发生2次符合ADEM诊断标准的临床事件，2次间隔至少3个月(无论有无应用糖皮质激素)，第2次事件可以是前一次ADEM的原病灶复发，也可以出现新的临床或MRI病灶(第2次事件可以与第1次的神经系统症状、体征及MRI相同或不同)。需要强调的是：若出现2次以上的临床发作事件则不支持ADEM的诊断，此时需考虑多发性硬化(multiple sclerosis，MS)或视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)等慢性疾病的可能[1]。急性出血性白质脑炎是一种罕见的ADEM严重变异型，呈暴发性起病，伴CNS弥漫性出血，预后差，病死率很高。
儿童急性播散性脑脊髓炎诊断标准
Diagnostic criteria of acute disseminated encephalomyelitis in children
儿童急性播散性脑脊髓炎诊断标准
Diagnostic criteria of acute disseminated encephalomyelitis in children
| 临床表现(需满足以下4条标准) | |
| 首发的炎性脱髓鞘病变引起的多灶性CNS临床事件 | |
| 发热、系统性疾病及发作后症状不能解释的脑病 | |
| 起病3个月以后无新的症状及MRI病灶出现 | |
| 急性期(3个月内)头颅MRI异常 | |
| 头颅MRI表现 | |
| 弥散性边界不清的直径>1~2 cm的主要累及白质的病灶 | |
| 可有深部灰质病变(包括基底核和丘脑) | |
| T1低信号病灶罕见 | |
注：CNS：中枢神经系统；MRI：磁共振成像 CNS：central nervous system；MRI：magnetic resonance imaging
MS是一种反复发作的慢性CNS脱髓鞘疾病，其病灶的特点存在时间及空间的多发性。多灶性炎性脱髓鞘病变累及大脑、视神经或脊髓，引起相应的临床表现。
儿童MS罕见，是指18岁以下起病的MS，估计儿童MS的发病率约为2.5/10万，占全部MS患者的5%[2]。儿童MS的临床表现与成人相似，但儿童MS起病更多地表现为临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)，如孤立的视神经炎(optic neuritis，ON)、脑干综合征或脑病症状(头痛、呕吐、惊厥发作或意识改变)[3,4]。按临床进程，儿童MS临床分型为复发－缓解型；原发进展型；继发进展型及进展复发型。95%以上(97%~99%)的儿童MS为复发－缓解型[5]，其他类型较少见。复发－缓解型患儿疾病早期出现多次复发和缓解，可表现为急性发病或病情恶化，之后可以完全恢复或部分性恢复到既往的基线水平[5]。
MS与ADEM的鉴别诊断非常重要，二者临床特征差异见表2，二者头颅MRI的不同特征见表3(虽然单次MRI结果有时很难完全区分)[6]。儿童以ADEM更为常见，相对病程短；而MS儿童罕见，病程更长。早期二者有很多重叠之处，故鉴别较困难。一方面，儿童MS可能几个月或几年后未再发作；另一方面，少数ADEM患儿可转化为MS。所以，临床精确预测再发风险也较为困难，长期随访对诊断十分必要。
ADEM与MS临床特征鉴别要点
Clinical features distinguishing ADEM from MS
ADEM与MS临床特征鉴别要点
Clinical features distinguishing ADEM from MS
| 特点 | ADEM | MS |
|---|---|---|
| 年龄 | <10岁 | >10岁 |
| 前驱感染 | 常有 | 无 |
| 症状及体征 | 多样，CNS广泛受累，伴意识障碍 | 单一(如视神经炎或脊髓病变) |
| 复发－缓解过程 | ||
| 发热，颈强直 | 常见 | 少见 |
| 脑病症状 | 必须有 | 多数无 |
| 视神经炎 | 较少，多双侧 | 多见，多单侧 |
| 脊髓病变 | 完全性，反射消失 | 部分性 |
| 共济失调 | 常见 | 罕见 |
| CSF | 可见淋巴细胞增多 | IgG指数升高，OB(+) |
注：ADEM：急性播散性脑脊髓炎；MS：多发性硬化；CNS：中枢神经系统；CSF：脑脊液；OB：寡克隆区带 ADEM：acute disseminated encephalomyelitis；MS：multiple sclerosis；CNS：central nervous system；CSF：cerebral spinal fluid；OB：oligoclonal bands
ADEM与MS的MRI特征鉴别要点
Neuroimaging characteristics distinguishing ADEM from MS
ADEM与MS的MRI特征鉴别要点
Neuroimaging characteristics distinguishing ADEM from MS
| MRI病灶特点 | ADEM | MS |
|---|---|---|
| 时间多发 | 无 | 有 |
| 空间多发 | 无 | 有 |
| 病灶数量 | 多灶 | 较少 |
| 病灶部位 | 皮质下，深部灰质核团 | 脑室旁，胼胝体 |
| 病变边界 | 边界欠清 | 边界清 |
| 病灶范围 | 范围较大，双侧分布，不对称 | 范围较小，非双侧分布 |
| 黑洞(T1WI低信号) | 多无 | 有 |
| 脑室周围病灶 | 罕见 | 常见 |
| 丘脑病变 | 常见 | 罕见 |
| MRI随诊 | 多无新病灶 | 出现新病灶 |
注：ADEM：急性播散性脑脊髓炎；MS：多发性硬化；MRI：磁共振成像 ADEM：acute disseminated encephalomyelitis；MS：multiple sclerosis；MRI：magnetic resonance imaging
Gallen等[7]回顾性研究MS首次发作MRI改变和单相ADEM的MRI改变，提出Gallen预测标准，出现以下任意2项者首次发作为MS的可能性更大：(1)≥2个脑室旁病灶；(2)存在"黑洞"(T1WI低信号)；(3)缺乏弥漫性双侧分布的病灶模式。
国际儿童MS研究组对CIS的定义：首次发生、急性起病的CNS单灶或多灶的炎性脱髓鞘事件，既往无CNS脱髓鞘病史[1]。典型的CIS包括：(1)ON；(2)横贯性脊髓炎(transverse myelitis，TM)；(3)表现为脑干、小脑或半球功能障碍的症状及体征。临床症状可为单灶性(如单一的视力障碍，单一的锥体束症状，孤立的脑干症状或小脑症状)，也可表现为多部位受累症状。若脑干受累，CIS可表现有脑病的症状，但不同于ADEM，脑病并非CIS的典型特征。CIS的再发风险难以明确，MS的起病形式常为CIS，故单次发生的CIS给临床诊断及治疗带来较大挑战。
ON是指免疫介导的视神经脱髓鞘炎性病变。ON通常以CIS的形式起病(即仅表现为单一的ON症状)，ON也可以伴随其他脱髓鞘事件同时出现，如ADEM、MS或NMO。ON与MS高度相关，15%~20%的MS患者首发为ON症状，约50%的MS患者病程中发生ON[8,9]。
年长儿的ON大多为单侧性，但回顾性研究发现，约半数12~15岁以下患儿双侧视神经受累，起病时的视力下降可能是不对称性的。通常在视力下降前，可能有头痛或眼球转动疼痛，视力障碍在数小时或数天内进行性加重，发病2~3周自发性恢复，通常视力可能恢复正常或接近正常，但轻微的色觉受损和立体视觉异常可持续存在。若起病时视力严重受损，则预后可能不佳[10]。脑及眼眶MRI检查有助于ON的诊断，并可判断发展为MS的危险因素，MRI若显示有视神经以外的病灶则有很高的风险发展为MS。
TM是由脊髓炎症引起的脊髓功能障碍，以病损水平以下肢体瘫痪、传导束性感觉障碍和尿便障碍为临床特征，数小时或数天达高峰，无脊髓压迫性损害。大多数TM为特发性，推测与自身免疫相关[11]。一系列回顾性研究表明，半数TM患儿有前驱感染史，约1/4有疫苗接种史[12]。TM可以是单一的CIS形式，也可以是ADEM、MS或ON等CNS脱髓鞘性疾病的表现之一[13]。常规需要MRI检查，排除脊髓压迫性病变。典型MRI改变：病变脊髓增粗，病变节段髓内多发片状或斑点状病灶，呈T1低信号、T2高信号，钆增强扫描病灶可出现肿胀和明显强化，累及1个或多个节段。多数患儿在1~3个月可部分缓解，约40%或以上的TM患儿留有一定程度的后遗症。
NMO是视神经与脊髓同时或相继受累的CNS炎性脱髓鞘病变。既往被认为是MS的一种亚型，自从NMO高度特异性诊断标志物水通道蛋白特异性抗体4(anti－aquaporin－4，AQP4)被发现后，人们对NMO的认识发生了根本性变化，NMO是完全不同于MS的独立疾病，AQP4抗体在NMO的发病机制中起重要作用。2007年提出NMOSD的概念[14]。2010年欧洲神经科学协会联盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)对NMOSD进行了明确的定义，特指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床累及范围局限，不完全符合NMO诊断标准的相关疾病[15]。
NMO临床表现为严重的复发性脊髓炎和/或单侧(或双侧)ON，每次发作后神经功能障碍不能完全恢复，反复发作可造成累积性神经功能缺损。NMO及NMOSD除累及视神经和脊髓外，部分患者可有脑部受累，出现脑病、惊厥和/或MRI呈现类似于MS或ADEM的脑部病灶，还可累及CNS其他部位，出现难治性呕吐或呃逆(延髓颈髓交界区受累)、日间过度嗜睡或发作性睡病(间脑)、可逆性后部白质脑病综合征、神经内分泌失调等表现[15,16,17,18]。
NMO的诊断依靠临床表现、影像学及实验室检查。当患儿出现严重的脊髓炎或ON表现时应高度警惕NMO的可能。NMO的诊断标准包括具备以下所有必备条件和支持条件中的2条[19]。必备条件：(1)ON；(2)TM。支持条件(至少2项)：(1)首次头颅MRI正常或不满足MS诊断标准；(2)脊髓MRI长病灶，累及≥3个椎体；(3)血清NMO－IgG阳性(抗AQP4抗体)。NMO需要与MS鉴别。鉴别要点：(1)NMO患者头颅MRI通常是正常的(尤其起病时)，然而部分患者也可显示脑部受累，尤其是脑干受累[20] 。(2)如MRI发现以下部位1个或多个T2病灶多提示为MS而非NMO[21]：侧脑室旁病灶；颞叶白质病灶；脑室旁白质卵圆形病灶；U型纤维病灶。(3)NMO的脊髓病变及ON病变较MS更严重，恢复更差。(4)NMO急性期脑脊液可显示中性粒细胞增高，而70%~85%的患者寡克隆区带(－)，AQP4抗体(+)是NMO及NMOSD特异性的。此外，NMO尚需与ADEM、系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病及髓内肿瘤等相鉴别。
总之，儿童CNS炎性脱髓鞘疾病是一组病因与自身免疫相关的疾病，不同疾病之间可能存在神经影像及临床症候上的某些重叠，早期鉴别诊断较困难，应综合临床表现、实验室和影像学特点仔细鉴别。值得注意的是，结缔组织病(包括系统性红斑狼疮及神经系统结节病)、中枢神经系统血管炎、线粒体病和脑白质营养不良等也可累及脑白质，影像可类似急性炎性脱髓鞘，应注意鉴别。
