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甲基丙二酸血症(MMA)是由于甲基丙二酸在甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)或其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢障碍导致的甲基丙二酸、丙酸等代谢物在体内蓄积，从而引起脏器损伤。MMA是一种罕见的代谢性疾病，为常染色体隐性遗传，多以神经系统损害为主，合并肾损害的病例报道较少，以肾脏受累症状起病的患儿很容易被误诊、漏诊，以致失去早期治疗时机，影响预后。现将2015年12月在天津市儿童医院肾内科住院治疗的1例MMA患儿报道如下，以提高对MMA的认识。
患儿，女，5岁。主因"间断呕吐11 d伴尿量减少，发现血压升高4 d"入院。病程中无消化道出血，无腹泻，无肉眼血尿及水肿，无发热、抽搐、意识障碍。外院治疗期间尿量最少100 mL/d，血压12.66/16.66 kPa。患儿出生5个月因反复无热惊厥于天津市儿童医院神经科诊断为癫痫，当时查头MRI及气相色谱-质谱(GC/MS)分析未见异常，口服托吡酯治疗，1个月后自行停药，未再出现惊厥。运动发育适龄，性格较孤僻，不善交流。母亲孕期体健，孕41周顺产，否认出生后窒息史。同胞姐姐16岁，体健。否认家族遗传病史。入院时查体：血压150/110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体格发育适龄，神志清楚，精神反应欠佳，贫血貌，皮肤黏膜无黄疸及出血点，无水肿，心音有力，心律齐，双肺呼吸音粗糙，腹部平软，四肢肌张力减低，肌力Ⅳ级，双侧巴氏征阳性。入院后查血红蛋白103 g/L，红细胞3.03×1012/L，血小板91×109/L，网织红细胞0.20×1012/L。血pH 7.37，实际碱剩余：－5.7 mmol/L。电解质基本正常，肌酐246.7 μmol/L，尿素24.7 mmol/L，未结合胆红素19.3 μmol/L，乳酸脱氢酶934 U/L。Coomb试验、酸化甘油试验、血红蛋白电泳均未见异常。尿常规比重1.005，pH 5.5，蛋白质＋＋，镜检：红细胞20个/HP。尿蛋白定量1 029 mg/d[52.5 mg/(kg·d)]，尿蛋白电泳示中分子质量蛋白94%。尿α1-微球蛋白32.1 mg/L(参考值0～6 mg/L)，β2-微球蛋白0.81 mg/L(参考值0.1～0.3 mg/L)，微量清蛋白260.6 mg/L(参考值0～20 mg/L)，转铁蛋白16.1 mg/L(参考值0～5 mg/L)。内生肌酐清除率12 mL/(min·1.73 m2)，尿钠、钾排泄分数分别为4.2、12.9。头颅MRI示T2W1及液体衰减反转恢复(FLAIR)右顶叶皮质区片状高信号，脑室、脑外间隙增宽，小脑脑沟增宽。B超示双肾增大，肾实质回声增强、欠均匀，结构欠规整，皮髓质界限不清晰，胆囊多发结石。心电图示T波低平、双向，左心室高电压。超声心动图示左心室扩大，室间隔及左心室后壁增厚、运动幅度减低，短轴缩短率(FS) 15%，射血分数(EF) 33%。GC/MS检查示尿中甲基丙二酸及甲基枸橼酸明显升高，分别超过正常的225.3倍及2.224倍。串联质谱(MS/MS)分析示游离肉碱(C0) 85.947 μmol/L(参考值12～16 μmol/L)、乙酰肉碱(C2) 58.172 μmol/L(参考值0～45 μmol/L)、丙酰肉碱(C3)18.413 μmol/L(参考值0～5.14 μmol/L)、C3/C2 0.317(参考值0.02～0.29)均高于正常上限。血同型半胱氨酸(Hcy)415 μmol/L(参考值0～15 μmol/L)，血氨2.13 mg/L(参考值0.25～0.94 mg/L)，乳酸3.43 mmol/L(参考值1.33～1.78 mmol/L)，维生素B12 960.8 pmol/L(参考值231～1 040 pmol/L)。经北京德易东方转化医学研究中心基因分析发现2个MMACHC杂合突变，突变位点分别为c.80A>G(E1)(图1)及c.609G>A(E4)(图2)；1个MMADHC杂合突变，突变位点为c.515A>C(E6)。符合MMA并高同型半胱氨酸血症(HHcy)cblC＋cblD型，继发溶血尿毒综合征的诊断。对患儿父母MMACHC基因编码区80和609位点测序，发现患儿母亲和父亲分别携带c.80A>G(E1)及c.609G>A(E4)的杂合突变。给予维生素B12 1 mg/d肌肉注射，左卡尼汀100 mg/(kg·d)静脉滴注，并予利尿、降血压等治疗。治疗7 d后改为甲钴胺0.5 mg/d口服，维生素B12 1 mg每周肌肉注射1次，左卡尼汀2 g/d口服。复查GC/MS，甲基丙二酸水平明显下降至正常的19.9倍，甲基枸橼酸恢复正常，Hcy降至111.9 μmol/L，同时溶血未再进展，贫血逐渐缓解，尿量恢复正常，血肌酐降至112.2 μmol/L，尿蛋白定量降至279.3 mg/d，血压有所下降，FS 37%，EF 67%，病情好转出院。
Exon1 missense mutation of MMACHC gene in the child with methy-lmalonic academia
Exon1 missense mutation of MMACHC gene in the child with methy-lmalonic academia
Exon4 nonsense mutation of MMACHC gene in the child with methylmalonic academia
Exon4 nonsense mutation of MMACHC gene in the child with methylmalonic academia
MMA根据酶缺陷的类型可分为MCM缺陷及钴胺素代谢障碍2大类。钴胺素代谢异常可导致MMA伴或不伴HHcy。依据其代谢途径分为cblA-cblG、cblJ型，其中cblD变异1型、cblE、cblG、cblJ为HHcy；cblC、cblD、cblF为MMA伴HHcy；cblA、cblB、cblD变异2型仅为甲基丙二酸尿症[1]。MMA伴HHcy cblC型在中国人群中最常见，而609G>A则是突变热点，均与本例患儿相符。国内外尚无肾损害发生率的确切资料，以肾损害为首发症状的MMA报道较少。甲基丙二酸及其代谢中间产物参与肾脏皮质的炎性反应，导致肾损害，以肾小管间质性损害为主。故MMA的肾损害主要为肾小管功能异常、肾小管酸中毒或肾性高血压。由于HHcy损伤血管内皮细胞，诱导血小板凝聚、激活凝血因子，降低纤溶活性，促进微血管血栓形成，使肾小球内压升高，肾小球滤过率降低，本病也可以肾小球损害为首发症状，如本例患儿表现为不典型的溶血尿毒综合征的病例，国内外均有报道[2]。同时，相关研究证实，肾损害程度与甲基丙二酸水平有关，蛋白尿水平与甲基丙二酸水平呈正相关，此外还可有尿β2-微球蛋白水平升高[3]。MMA并发高血压的相关报道少见，本例患儿除表现为溶血尿毒综合征外，高血压症状也较突出，多种降血压药联合治疗效果均不明显。分析高血压原因，一方面与肾损害造成的水肿、水钠潴留有关；另一方面，患儿Hcy水平明显升高，而HHcy是高血压、血管栓塞、动脉粥样硬化的独立危险因素[4]。Hcy导致血管内皮细胞的损伤，使缩血管物质如内皮素、血管紧张素Ⅱ生成增加；并可促进血管平滑肌细胞增殖和胶原合成引起体循环血管阻力增加进而导致血压增高。目前，通过综合分析GC/MS检测尿甲基丙二酸和MS/MS检测血C3水平及C3/C2为诊断本病的首选方法，通常三者同时升高才能做出MMA的诊断，并可排除其他疾病继发酸中毒时，或慢性疾病引起维生素B12吸收不良等导致的尿甲基丙二酸排出增多及丙酸血症时C3水平和C3/C2的增高，使诊断特异性大大提高[5]。基因突变分析是最可靠的分型依据。本病一经确诊，首先应给予维生素B12 1 mg/d肌肉注射试验性治疗，根据治疗效果分为有效型和无效型，cblC、cblD、cblF型多为维生素B12有效型[6]。本例患儿表现为维生素B12有效型，与基因分析结果相一致。急性期的治疗应以补液、纠正酸中毒为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。口服甜菜碱、左旋肉碱，以便降低血Hcy水平、改善患儿神经系统症状。严重高氨血症、肾衰竭患儿还可进行血液净化、血浆置换及连续性肾脏替代治疗。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，限制天然蛋白质摄入量，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。而MMA合并HHcy患者维生素B12治疗效果显著，大多数患儿不需要特殊奶粉治疗。MMA表现多样，引起的肾损害发生较晚，但可显著影响预后。临床上对于不明原因的肾损害、并难以控制的高血压、发育异常、伴有多系统损害，尤其是有神经系统症状的患儿应提高对本病的警惕性，及早进行GC/MS检查，以免延误治疗时机。而MMA的预后取决于疾病分型、诊断的早晚及治疗的顺应性。
