近年来，基因组学和分子遗传学等学科理论、技术的发展及其产业化，有力推动了我国遗传病的诊断、治疗甚至预防研究，临床遗传学也随之进入了一个迅猛发展的新阶段。我国儿科遗传病患者众多，而肝脏是一个重要而活跃的代谢器官，因此，以胆汁淤积症为主要临床特征的遗传性肝病诊治研究近年来引起了国内儿科界的关注^[1,2,3]。现试述几种遗传性胆汁淤积症的诊治进展，希望作为引玉之砖，为此类疾病诊治提供参考。

希特林缺陷病是SLC25A13基因突变，影响主要表达于肝细胞线粒体内膜的天门冬氨酸/谷氨酸载体亚型2 (aspartate－glutamate carrier isoform 2，AGC2)的活性，产生复杂的代谢紊乱，并最终形成的一种遗传代谢病。本病已报道3种年龄依赖性的临床表现型，分别是新生儿或婴儿期发病的Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency，NICCD)，青春期或成人期发病的成人发病瓜氨酸血症2型(adult－onset citrullinemia type 2，CTLN2)，以及较大儿童发病的Citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常(failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency，FTTDCD)。其中NICCD是目前希特林缺陷病最主要的儿科表型^[4,5,6]。

经过儿科界10多年的努力，我国NICCD患儿诊治研究已取得可喜进展^{[7,8,9,10,11]}。由于NICCD缺乏临床或生化诊断标准，SLC25A13基因分析被认为是本病确诊的可靠手段。国内外研究表明，10%～15%的SLC25A13突变类型属于大片段插入/缺失，此类突变难以通过Sanger测序等常规DNA分析手段识别。近来研究发现，人外周血淋巴细胞中也有SLC25A13基因转录和翻译产物的表达^[12,13]。上述发现，不但为利用外周血淋巴细胞开展SLC25A13基因mRNA和Citrin蛋白检测提供了理论依据，而且为NICCD分子诊断提供了更微创、更具可操作性的标本来源，同时有助于SLC25A13基因大片段插入/缺失突变的识别。在传统SLC25A13基因突变分析的基础上，结合外周血淋巴细胞SLC25A13基因cDNA克隆、Western blot、单核苷酸多态性(SNP)分析和半定量PCR等技术^{[14,15,16,17]}，可将NICCD分子诊断效率提高到98.86%，而隐匿性SLC25A13突变比例下降到1.14%^[18]。

NICCD目前尚缺乏特效治疗药物，除了补充脂溶性维生素和锌剂等支持疗法外，无乳糖并强化中链三酰甘油(medium－chain triglyceride，MCT)的治疗奶粉可迅速改善患儿病情^{[7,15,16,17,19,20,21,22,23,24,25,26,27]}。虽然，目前产生机制尚不明确，但继发性半乳糖血症是NICCD患者的典型代谢组学特征^[20]，而体内堆积的半乳糖-1-磷酸和半乳糖醇等毒性产物可损伤肝细胞及眼晶体等肝外组织，形成相应临床表现。因此，限制乳糖摄入可减轻NICCD患儿继发性半乳糖血症的危害，改善病情。此外，希特林缺陷病的一个关键病理生理环节是肝细胞胞质内还原型和氧化型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酶比值(NADH/NAD^＋)上升。该比值升高可抑制糖酵解进行^[28]，导致肝细胞能量产生不足，一方面必然影响肝细胞胆汁成分(包括胆汁酸、胆固醇和卵磷脂)分泌等能量依赖性代谢过程，最终形成肝内胆汁淤积症，另一方面造成肝细胞线粒体结构异常，影响脂肪酸β-氧化障碍，不但使肝细胞内脂质堆积而形成脂肪肝，而且进一步加重肝细胞能量缺乏^[29]，形成一个恶性循环。MCT在肠道消化后，以中链脂肪酸形式吸收，经门静脉直接入肝，并可不依赖其他分子作用而顺利进入肝细胞线粒体，经β-氧化产生能量，从而改善肝细胞ATP缺乏状态；此外，MCT还可促进肝细胞合成脂肪，这一过程消耗NADH，从而下调NADH/NAD^＋比值^[30]。因此，无乳糖并强化MCT的治疗奶粉可以迅速改善患儿病情。

MDS是一组具有高度遗传学异质性和临床多样性的常染色体隐性遗传病，其发病原因为参与线粒体核苷酸合成(TK2、SUCLA2、SUCLG1、RRM2B、DGUOK、TYMP等)或复制(POLG、C10orf2等)的核基因突变，导致受累器官或组织mtDNA含量严重减少，ATP产生严重不足，从而产生复杂多变的临床表现^[31]，通常可分为肌病型、脑肌病型、肝脑型和神经胃肠型。其中肝脑型MDS与DGUOK、MPV17、POLG或C10orf2等基因突变有关，通常有早发性肝功能不全和神经系统受累表现^[31,32]。

脑肝型MDS患儿辅助检查常见低血糖和高血清铁蛋白，可有丙氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷氨酰基转肽酶(gamma－glutamyl transpeptidase，GGT)、总胆红素、结合胆红素、未结合胆红素和总胆汁酸(total bile acids，TBA)升高等肝内胆汁淤积表现，多伴甲胎蛋白升高。血浆凝血酶原时间、白陶土活化的部分凝血活酶时间延长和纤维蛋白原降低等凝血机制异常也很常见。尿液气相色谱-质谱法分析显示半乳糖、半乳糖酸和半乳糖醇、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸等指标增高，提示继发性半乳糖血症和酪氨酸血症；血串联质谱分析有时会发现异常氨基酸谱和棕榈酸酰基肉碱异常，均为非特异性改变^[31,32,33]。

MDS确诊需要通过分子生物学手段，发现相应基因的纯合或复合杂合性致病性突变。近年来，随着高通量测序技术的兴起，靶向基因组/外显子组测序在MDS患者确诊中的价值逐渐引起关注。本病应与其他遗传性肝病相鉴别。遗传性肝病病因异质性明显，相互之间虽然临床鉴别存在困难，但是借助分子生物学技术，可以在相应基因找到致病性突变等。

本病缺乏有效的治疗手段，要在全面评估不同系统受累程度基础上，给予对症支持治疗。营养调节和补充辅因子可能是有益的，但肝移植还存在争议^[31]。MDS绝大多数患者病情严重而预后不良。因此，要加强科普教育，避免近亲结婚。先证者分子诊断至关重要，可为下一胎产前诊断提供科学依据。

MVID是一种常染色体隐性遗传病，又称家族性迁延性肠病(Davidson病)，或先天性腹泻2型^[34]。其致病基因MYO5B定位于染色体18q21.1，全长约372 kb，含40个外显子，编码含1 848个氨基酸的Vb型肌球蛋白，其功能包括细胞迁移黏附、细胞内转运、细胞器定位和信号转导等。

MYO5B基因在肺、胃、肠、肝和肾等多个组织均有表达，因此，MVID可能是一种系统性的遗传病。目前报道的绝大多数MVID患儿以顽固而危及生命的水样腹泻为主要临床特征，表现为脱水、酸中毒、电解质紊乱和肠管扩张等。早发型患者新生儿期即发病，而晚发型患者腹泻症状出现在3～4月龄。近年来，发现越来越多的MVID患者缺乏肠道表现，而以胆汁淤积症为主要特征，表现为间歇性黄疸、难治性瘙痒和血清胆汁酸升高等^[35,36]。MVID患者发生胆汁淤积的可能原因：(1)肝细胞的MYO5B顶端回收内体通路受损；(2)毛细胆管膜胆盐输出泵(BSEP)表达改变；(3)回肠吸收胆汁酸的增加和肝摄取胆汁酸增多^[37]。另外，MVID患者也可有血尿、Fanconi综合征和肾功能不全等肾脏受累表现，以及肺炎和新生儿呼吸窘迫综合征等肺部表现^[38,39,40]。

本病血常规检查可有营养性贫血表现。血生化电解质紊乱多见，可有转氨酶、结合胆红素和TBA升高等肝内胆汁淤积症的实验室异常。血气分析表现为顽固性代谢性酸中毒。MYO5B基因突变分析是MVID确诊的可依据。本病应与其他先天性腹泻和遗传性胆汁淤积症相鉴别。先天性腹泻1和3-8型分别由SLC26A3、SPINT2、NEUROG3、EPCAM、GUCY2C、DGAT1和SLC9A3基因突变导致，临床上也可有轻微差异。如先天性腹泻1型是SLC26A3基因突变导致的常染色体隐性遗传病，临床上腹泻严重且顽固，也可有脱水和电解质紊乱，但多伴有代谢性碱中毒。以胆汁淤积为主要临床特征的MVID患者，血清GGT往往不升高，要注意排除进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅰ型、进行性家族性肝内胆汁淤积症Ⅱ型、关节痉挛-肾损害-胆汁淤积综合征和胆汁酸合成缺陷等遗传性胆汁淤积性肝病。

MVID患者目前缺乏特效药物，其治疗以对症支持为主。根据对水和电解质等的严密检测结果，制订相应的静脉营养方案，是本病最主要的治疗手段。虽然有小肠移植治疗本病并取得短期理想效果的个案报道，但由于本病往往多系统受累，移植后远期效果尚有待观察。尽管有MVID患者不依赖静脉营养而存活的个别报道，但本病自然病程是致死性的。因此，要加强科普教育，开展一级预防。积极开展先证者分子诊断，为遗传咨询和产前诊断提供依据。

NTCP是一种表达于肝细胞基侧膜的转运蛋白，由定位于染色体14q24.2的基因SLC10A1编码，主要功能是作为参与胆汁酸肠肝循环的主要载体之一，将血浆结合型胆汁酸盐摄取入肝细胞^[41,42]。SLC10A1基因突变导致NTCP缺陷病。本病患儿NTCP摄取胆汁酸盐功能受损，导致胆汁酸在血液中大量堆积，形成临床上显著而顽固的高胆汁酸血症。作为一种胆汁酸代谢障碍性疾病，NTCP缺陷病患者长期以来罕见报道，其遗传方式、表现度和穿透度目前也不完全清楚。

国外首例NTCP缺陷病患儿由Vaz等^[43]2015年报道。该患儿以1岁前出现的、持续而显著的高胆烷血症为突出实验室特点，血清TBA水平峰值高达1 531 μmol/L(参考范围0.8～16.3 μmol/L)，但肝功能正常，亦无胆汁淤积性黄疸、瘙痒、脂肪泻等临床表现。2016年，我国儿科界报道了国际第2例NTCP缺陷病患儿^[44]。该患儿也以显著且顽固的高胆汁酸血症(峰值达738.7 μmol/L)为突出特征，婴儿早期出现过胆汁淤积性黄疸。中文文献中首例NTCP缺陷病患儿报道于2017年，患儿以新生儿期早发性、迁延性黄疸为主要临床特征，生化符合肝内胆汁淤积症特点^[45]，黄疸消退后高胆汁酸血症仍持续存在，但无瘙痒症状。以上研究提示，NTCP缺陷病可能是造成婴儿早期胆汁淤积性黄疸的重要遗传因素之一。但是，这种显著的高胆汁酸血症是否会导致肝脏病理学改变及其他胆汁成分的淤积？患者是否存在生长和神经认知问题等肝外表现？其远期临床结局如何？以上问题，均有待深入研究和随访观察^[46]。

NTCP缺陷病患儿最突出的特征是缺乏瘙痒等明显临床表现，而血浆TBA显著性、持续性升高，且与其他肝功指标改变不同步、不平行。部分患者在婴儿早期，尤其是新生儿期表现为胆汁淤积性黄疸，即血清总胆红素≤5 mg/dL(85.5 μmol/L)时，结合胆红素>1 mg/dL(17.1 μmol/L)，或总胆红素>5 mg/dL(85.5 μmol/L)，且结合胆红素占总胆红素比例超过20%^[47]。SLC10A1基因分析是本病最可靠的确诊依据。本病新生儿期要注意与单纯葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷病和/或地中海贫血等所致的高胆红素血症相鉴别。婴幼儿则应与其他胆汁淤积症相区分，必要时可通过二代测序等手段，与其他遗传性胆汁淤积症相鉴别。

NTCP缺陷病目前缺乏特异性治疗手段，在密切临床随访监测基础上给予对症支持治疗是当前主要管理措施。本病患儿高胆汁酸血症虽然显著而持续，但除婴儿早期的胆汁淤积性黄疸，短期观察未发现其他明确与高胆汁酸相关的明显症状体征。因此，本病高胆汁酸血症是否需要积极处理？是否有必要进行产前诊断？诸多问题，均有待今后研究和总结^[45]。

综上，遗传性胆汁淤积症致病基因种类繁多，临床表现缺乏特异性，病因诊断依赖遗传学检查，患者治疗难度大，预后差别悬殊，往往给患儿及其家庭造成巨大痛苦和负担，其诊治防控研究近年来逐渐引起国内外儿科界重视。我国拥有无可比拟的遗传病资源优势，遗传性胆汁淤积症研究正面临着前所未有的发展机遇。随着儿科肝病领域同仁的团结协作和联合攻关，我国的遗传性胆汁淤积症研究必将出现更多有国际影响的高水平成果，更好地造福于广大患儿及其家庭。