分析归纳我国先天性角化不良(DC)患儿的特征，为临床早期诊断与合理防治DC提供参考依据。
收集近10年国内文献中基本资料可供分析的43例DC患者，以及同济大学附属同济医院诊治的2例DC患者临床资料，并进行统计分析，且与国外文献报道进行对比。
在同济大学附属同济医院2例典型病例详细资料的基础上，归纳国内45例DC患者资料，我国儿童DC主要特征与国外资料存在下列主要差异：1.起病较早(平均4.5岁，中位数3岁)，但诊断年龄滞后(平均17.9岁，中位数18岁)。2.存在皮肤色素沉着、指(趾)甲发育不良和黏膜白斑等完整DC三联征表现者比例较高(42/45例，93.3%)。3.较早出现造血功能抑制(平均5.6岁)。4.端粒酶相关基因突变类型较为单一，近年报道中仅见DKC1(7例)和TINF2(6例)，未见其他突变类型。5.有2例接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后获得造血功能重建；小剂量雄性激素联合小剂量糖皮质激素治疗骨髓造血功能衰竭有效率可达70%左右(7/10例)。
我国儿童DC多于婴幼儿期起病，临床表现DC三联征比较典型，但诊断年龄明显滞后。提高临床对于DC的认识，结合相关基因检测，可提高早期诊断率，有助于适时行allo-HSCT或有效药物维持治疗，以提高临床疗效；也为优生优育、开展家族性产前检查提供依据。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
先天性角化不良(dyskeratosis congenita，DC)是由某些端粒酶相关基因突变引起、起病于儿童期的先天遗传性疾病。其特征性临床表现为皮肤色素沉着、指(趾)甲发育不良和口腔黏膜白斑等"三联征"，常可继发造血功能下降或衰竭，因此也是先天性再生障碍性贫血(再障)的主要类型之一[1,2,3,4,5]。年发病率约为1/106[4,5]。国内外文献多为个案或小样本资料报道，故临床对于DC的认识仍显滞后，易漏诊或误诊而导致病情进展并危及生命。此外，因为遗传性疾病多存在一定种族差异，所以需要归纳和总结国内现有资料，以提高对于中国儿童DC的认识和诊治技术。本研究收集近10年来在国内文献报道中基本数据可供分析的43例DC患者的临床资料以及同济大学附属同济医院2例DC患儿(共45例DC)，分析归纳我国DC患者的流行病学、临床表现、病情演进、诊断依据和治疗预后等，为DC的早期诊断和合理干预提供参考。
收集2013年3月至2016年1月同济大学附属同济医院收治的2例儿童DC临床资料与诊治经过，归纳其临床表现特征和诊断依据。
以"先天性角化不良"为关键词，检索2006年1月至2015年12月万方数据库和中国医院知识总库相关文献，共收集国内38篇文献报道66例次DC患者，其中35篇报道中41例的资料基本完整，另有2001年报道2例异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)成功病例，资料较完整，也一并归入统计，加上前述同济大学附属同济医院2例，共计45例DC患者。对上述资料进行汇总统计，归纳我国儿童DC临床特征。
病例1，男，11岁。患儿自3岁起，颈胸部皮肤出现深褐色斑点，并逐渐扩展至全身，同时见四肢指(趾)甲逐渐萎缩脱落，此后渐显舌面和颊黏膜白斑。6岁时，外院血常规显示血小板计数(PLT)39×109/L，诊断免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，经糖皮质激素治疗后PLT短暂回升，但药物减量至停药后，PLT又下降至(10～30)×109/L。入院检查：身材矮小，表情语言与健康同龄儿童无异。全身皮肤遍布棕褐色粟粒大小色素沉着，部分融合(图1)。双侧颊黏膜和舌面白斑，略高于周边组织(图2)。指(趾)甲生长不良和缺如(图3)。余无异常体征。血生化和影像学检查未见异常。红细胞(RBC)3.00×1012/L，血红蛋白(Hb)84 g/L，网织红细胞绝对数(ARC)24.0×109/L，中性粒细胞绝对数(ANC)3.2×109/L，PLT 13×109/L。骨髓涂片：三系增生减低，未见巨核细胞。骨髓活检：造血细胞脂肪细胞＝19，未见巨核细胞。皮肤活检：皮肤钉角延伸，基底层色素增生，伴真皮层色素沉着。诊断DC[伴非重型再障[6]]。予口服十一酸睾丸酮(20 mg/d)和小剂量泼尼松[0.3 mg/(kg·d)]治疗后，血常规逐渐回升。目前仍以小剂量泼尼松[0.25 mg/(kg·d)]，安雄(20 mg/d)维持治疗。治疗期间皮肤、指(趾)甲和黏膜病变无改善。
Pigmentation of skin in children with dyskeratosis congenita
Oral leukoplakia in children with dyskeratosis congenita
Pigmentation of skin in children with dyskeratosis congenita
Oral leukoplakia in children with dyskeratosis congenita
Onychodysplasia in children with dyskeratosis congenita
Onychodysplasia in children with dyskeratosis congenita
病例2，女，5岁。患儿自2岁起，双手指甲逐渐粗糙和脱落。3岁时，因皮肤瘀斑和鼻出血住院，外院血常规显示：Hb 89 g/L，白细胞计数(WBC)3.9×109/L，PLT 59×109/L。经骨髓涂片检查后诊断再障，口服环孢素(CSA)5 mg/(kg·d)、复方皂矾丸(3粒，2次/d)和十一酸睾丸酮(20 mg/d)治疗后，外周血常规：Hb 90～100 g/L，WBC (3～4)×109/L，PLT (80～90)×109/L。5岁时因高热伴皮肤瘀点、瘀斑，收治同济大学附属市同济医院儿科。体格检查：外观无畸形。全身皮肤散在紫癜，但无色素沉着。指(趾)甲粗糙和部分脱落。舌面和左侧颊黏膜白斑。其余部位无异常体征。血常规：RBC 1.94×1012/L，Hb 65 g/L，ARC 44.6×109/L，WBC 2.5×109/L，ANC 0.3×109/L，PLT 13×109/L。血生化和影像学检查未见异常。骨髓涂片：增生明显降低，粒系0.125，红系0.215，未见巨核细胞。基因检测显示：TINF2杂合突变。诊断DC(伴重型再障[6])。经积极控制感染后，因家长放弃治疗出院。家族史无异常，3岁妹妹体健。
45例DC患者中，男40例(88.9%)，女5例(11.1%)，男女＝1.000.12。平均起病年龄4.5岁(中位数3岁)，但平均诊断年龄为17.9岁(中位数18岁)。在明确显示首发症状的38例中，以皮肤色素沉着、指(趾)甲营养不良、黏膜白斑或血细胞减少起病者分别为27例(71.1%)、7例(18.4%)、1例(2.6%)和3例(7.9%)。
(1)皮肤色素沉着：弥散性棕褐色或灰褐色、斑点状或网格状的色素沉着，可融合成片。常始发于面部和颈胸部，可逐渐扩展至全身(图1)。(2)黏膜白斑：舌面和颊黏膜增厚性白斑(图2)。(3)指(趾)甲发育不良：指(趾)甲逐渐生长缓慢、增厚变形或萎缩，直至最终脱落(图3)。45例中有42例(93.3%)存在DC三联征完整表现。皮肤、指(趾)甲和黏膜病变的起病中位年龄分别为4.5岁、4.8岁和5.0岁。
45例中32例(71.1%)出现造血功能损害，其中再障31例，平均发生年龄5.6岁(1～11岁)；骨髓异常增生综合征(MDS)1例。有外周血检查结果的27例中，均存在PLT减少，24例(88.9%)出现二系或三系下降，6例为重型再障[6]。21例患儿进行骨髓涂片(8例含骨髓活检)检测，均为再障[6]。1例MDS(例29)存在外周血三系下降，骨髓涂片显示存在明显病态造血现象，符合MDS诊断标准[11]。
身材矮小、小头畸形伴智力落后，以及因伴发泪管阻塞导致溢泪症状等较为常见，也可见牙齿形态或排列畸形，脊柱侧弯和泌尿道畸形。
(1)皮肤活检：均表现为角化过度或角化不全，表皮萎缩；真皮层黑素颗粒沉着及噬黑素细胞聚集。(2)相关基因检测：共13例进行端粒酶相关基因检测，其中7例(53.8%)为DKC1基因突变，均为男童；6例(46.2%)为TINF2突变，男女各3例(表1)。其中2例(例3、例4)曾检测端粒长度，均显示明显低于同龄儿童正常范围[7]。(3)家族史：9例存在家族史。在进行基因检测的病例中，4例存在家族中类似患者(均为DKC1突变)，分别为例10和例43，家族中各有3例男性患者，例10的母亲存在典型指甲病变；例15的母亲具有相同基因突变，但仅有黏膜白斑；例30的母亲为相同基因突变健康携带者(表1)。
先天性角化不良患儿13例基因检测结果与家族史信息
Gene detection results and family history information of 13 cases with dyskeratosis congenita
先天性角化不良患儿13例基因检测结果与家族史信息
Gene detection results and family history information of 13 cases with dyskeratosis congenita
| 例序 | 性别 | 突变基因 | 外显子 | 突变核酸 | 氨基酸改变 | 家族病例 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2 | 女 | TINF2 | 6 | c.865A>G | p.P289A | |
| 3 | 女 | TINF2 | 6 | c.811C>T | p.Q271X | |
| 4 | 男 | TINF2 | 6 | c.848C>A | p.P283H | |
| 5 | 男 | TINF2 | － | c.884C>T | p.A282C | |
| 10 | 男 | DKC1 | 3 | c.8515T>C | － | 3例男性，母亲指甲病变 |
| 15 | 男 | DKC1 | － | c.l058C>T | p.A353V | 母亲基因突变，黏膜白斑 |
| 16 | 男 | DKC1 | 11 | － | － | |
| 22 | 女 | TINF2 | 6 | c.854G>A | p.R282H | |
| 23 | 男 | TINF2 | 6 | c.854G>A | p.R282H | |
| 30 | 男 | DKC1 | 11 | c.1058C>T | p.A353V | 母亲为相同基因突变健康者 |
| 35 | 男 | DKC1 | 12 | c.1226C>T | p.P409L | |
| 42 | 男 | DKC1 | 12 | c.1236G>A | p.W412C | |
| 43 | 男 | DKC1 | 12 | c.1226C>T | p.P409L | 3例男性 |
注：例序为本研究45例病例资料的统计顺序；"－" ：文献资料未显示具体数据 Case serial number：the statistical order of 45 cases in the study；"－" ：original article not mentioned
29例(64.4%)曾接受皮肤科治疗无效，共9例曾被误诊为指(趾)甲真菌感染，但接受抗真菌治疗无效。在有血液系统病变的病例中，共10例接受糖皮质激素治疗，其中7例曾被误诊为ITP；6例再障(包括3例曾被诊断为ITP者)接受泼尼松联合雄性激素或CSA治疗。结果7例外周血常规有所回升[Hb和PLT分别比治疗前上升21～47 g/L和(25～66)×109/L]；1例再障接受抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合CSA的免疫抑制疗法(IST)，治疗无效；2例再障allo-HSCT治疗成功，外周血常规和骨髓象均已恢复正常，但三联征未见任何改善[10]。
5例继发恶性肿瘤(包括1例MDS)，平均年龄35岁；2例继发肺纤维化(分别为20岁和34岁)。上述7例后续严重病变者中，6例已出现造血系统损害。现除2例报道时已病死(肝癌和MDS各1例)外，余43例均临床随访中，除已罹患肿瘤或肺纤维化者外，最高年龄33岁。
目前发现，导致DC的各种端粒酶相关基因突变，主要包括DKC1、TERC、TERT、NOPl0、NHP2、POTlb和TINF2等[1,2,3,4,5]。近年国外较大样本数据显示，上述基因突变约涵盖60%的患者，存在X染色体隐性、常染色体显性和常染色体隐性等3种遗传模式，另有约40%的致病基因尚未明确。近年国外资料多将DC归纳为可起病于10岁之前，首发症状多为皮肤色素沉着和指(趾)甲病变。出现色素沉着、指(趾)甲病变和黏膜白斑概率分别为89%、88%和78%。造血功能下降多见20岁之前[1,2,3]。
本研究结果显示国内外DC主要存在如下差异：(1)起病年龄。国外资料数据描述基本类同[1,2,3]，DC于10岁之前起病(未见均值)，造血功能抑制多见于20岁之前(未见均值)。但本研究结果显示我国DC起病中位年龄仅为3岁(平均4.5岁)；造血功能抑制平均发生年龄仅5.6岁。(2)三联征频率。本研究结果显示，45例DC中42例(93%)出现完整三联征，且2例未见皮肤或黏膜病变者(例2、例4)分别仅为5岁和3岁，存在随年龄增长而三联征完全显现之可能。因此，我国DC患者存在完整三联症状比例高于前述国外资料。(3)基因突变类型。本研究结果仅见DKC1和TINH2突变，与表2所示国外资料对比似较为单一。(4)X染色体隐性遗传模式。凡DKC1突变者，国外资料均描述为X染色体隐性遗传。但本研究2例患儿的母亲分别存在DC典型指甲病变或黏膜白斑。因此，DKC1突变者，可能存在X染色体不完全显性遗传特征。因为国内外病例存在上述诸多差异，所以有必要积累临床资料报道，阐明我国DC表现特征。
DC伴血细胞减少的主要鉴别诊断要点
The main differential diagnosis of DC with blood cell reduction
DC伴血细胞减少的主要鉴别诊断要点
The main differential diagnosis of DC with blood cell reduction
| 项目 | DC | ITP | AAA | FA | WAS | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 男性为主 | 不限 | 不限 | 不限 | 仅限男性 | |
| 三联征 | ＋ | － | － | － | － | |
| 皮肤病变 | 色素沉着 | 紫癜瘀斑 | 紫癜瘀斑 | 色素沉着 | 严重湿疹 | |
| 其他畸形 | 多见 | 无 | 无 | 多见 | 多无 | |
| 血细胞下降 | 1～3系 | 血小板 | 1～3系 | 1～3系 | 血小板 | |
| 骨髓检查 | ||||||
| 有核细胞 | 减少 | 增生 | 减少 | 降低 | 不定 | |
| 巨核细胞 | 减少 | 明显增生，成熟障碍 | 明显减少 | 减少 | 多见减少 | |
| 遗传学检测 | 端粒酶相关基因突变 | 无 | 无 | 染色体断裂实验 | WAS基因突变 | |
注：DC：先天性角化不良；ITP：免疫性血小板减少性紫癜；AAA：获得性再生障碍性贫血；FA：范可尼贫血；WAS：湿疹血小板减少伴先天性免疫缺陷综合征 DC：dyskeratosis congenita；ITP：immune thrombocytopenic purpura；AAA：acquired aplastic anemia；FA：fanconi anemia；WAS：Wiskott－Aldrich syndrome
由于三联征具有直观和显著特征，如对DC有充分认识，则临床诊断并不困难，结合皮肤组织活检和端粒酶相关基因检测，即可获得早期确诊。但对于以血细胞下降为首发症状者，需严密参照相关疾病诊断标准[12,13,14,15]，以免漏诊或误诊。相关疾病鉴别要点见表2。
血细胞下降是DC的严重表现和主要致死原因，故为目前国内外药物治疗研究重点[1,2]：(1)小剂量雄性激素可促进端粒酶活性，有效率可达60%～70%，如羟甲烯龙0.25 mg/(kg·d)，必要时可适当加量，长期维持治疗。(2)小剂量糖皮质激素，可联合雄性激素，有效率约70%左右。(3)allo-HSCT，移植成功可获得造血功能重建。(4)外源性TERC疗法，实验研究发现采用外源性TERC治疗DKC1和TERC突变者，有助于恢复端粒酶活性和端粒长度，但其可行性有待临床验证[1,16]。(5)因为DC与获得性再障的免疫介导发病机制完全不同，所以不能采用IST治疗[15,17]。
虽然DC比较罕见，但以我国巨大人口基数计算，国内近10年内资料可供分析的报道仅有45例，远低于实际病例数，提示临床诊断率可能偏低。此外，在上述35篇文献中，多数为皮肤科报道(24篇，25例)，另有少数病例为血液科或呼吸科，儿科仅有5篇报道(均为个案)。因为各临床学科关注侧重点各异，所以虽然资料可供分析，但多数文献的临床资料不够全面。
