随着新生儿重症监护病房救治水平的提高，早产儿的神经系统远期预后成了影响早产儿生活质量的重要因素。脑电图检查是一种无创、方便的脑功能监测手段，主要用于背景活动成熟度评价、发作识别和神经发育预测等。美国和法国临床电生理协会分别于2011年和2015年制定了相关指南，对早产儿脑电图监测的指征、时机和时限进行了推荐。然而，由于传统脑电图判读需要有一定技术和经验要求，临床医师难以短时间内掌握判读技巧，脑电图检查在早产儿的应用仍然十分有限。随着各种定量脑电图技术的进步，包括振幅整合脑电图在内的定量脑电图成为早产儿脑功能评价领域的研究热点。现对相关研究进展进行综述，旨在提高脑电图在早产儿神经功能评价领域的认识。
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随着医疗水平的不断提高，早产儿病死率大大降低，取而代之的是致残率的升高[1,2]。神经系统发育是影响早产儿远期预后的主要因素[3]。早产儿的神经系统评估需要从多维度进行：神经发育评估、神经影像学评估和神经电生理评估[4]。对于出生早期的早产儿，目前尚缺乏一项公认的早期神经发育评估方法[5]。神经影像学评估包括头颅超声和头颅磁共振(MRI)。头颅超声因操作便捷、快速、安全，是目前临床最常用的早产儿神经影像学评估方法。神经电生理评估特别是脑电图监测是反映脑功能的重要手段，却因为种种原因，并未得到广泛应用。脑电图检查是一种无创、方便的脑功能监测手段，主要用于背景活动成熟度评价、发作识别和神经发育预测等方面。美国和法国临床电生理协会分别于2011年和2015年制定了相关指南，对早产儿脑电图监测的指征、时机和时限进行了推荐。现结合最新文献，对早产儿脑电图监测意义、指征及规范进行综述。
脑电图监测对新生儿神经系统疾病的诊断、治疗及预后均有重要意义。早产儿作为新生儿群体的一部分，有其特殊性，亦有其共同性。早产儿的脑电图监测目前主要用于胎龄成熟度评价、发作识别和神经发育预后预测等[6]。
脑电图作为脑功能的监测手段，反映早产儿脑发育的成熟度以及脑损伤的严重程度。随着胎龄增大，早产儿脑电图呈现一定的变化趋势：背景活动趋于连续，睡眠周期逐渐显现，某些不成熟波形逐渐消失等[7]。Vecchierini等[8]研究结果显示胎龄越大背景活动越成熟，最早矫正胎龄25周时可区分睡眠周期，矫正胎龄30周时活动睡眠期(active sleep，AS)均应为连续图形。
背景活动异常是脑功能异常的标志，脑室旁白质软化、颅内出血急性期常表现为背景活动异常、脑电图成熟度延迟[7]。研究提示，严重脑电图异常(包括严重成熟落后)与后期神经发育异常有明确的相关性[9,10]。而临床有严重颅内出血但脑电图有睡眠周期的早产儿则预后较好[7]。但也有研究发现早产儿脑电图成熟度与后期随访的神经发育评估结果之间并无明确的相关性[11]，因此，脑电图背景活动成熟度与神经系统远期预后之间的相关性仍需进一步验证。
新生儿期的发作(electrographic seizure)包括电临床发作(electroclinical seizure)和电发作/亚临床发作(electroencephalography－only seizure/subclinical seizure)；电临床发作是指临床发作同期出现异常脑电图放电，包括临床表现明显的发作(clinically apparent seizure)和仅有微小临床症状的微小发作(subtle seizure)[12]；电发作指脑电图节律性放电>10 s，而不伴随临床表现的发作。
新生儿的电临床发作往往不难识别，但由于新生儿期有多种类似于惊厥的发作性症状，如睡眠肌阵挛、惊跳反应等[13]，常需结合视频脑电图监测鉴别电临床发作。随着脑电图技术的应用，研究发现单纯依靠临床表现诊断新生儿发作的正确率仅为50%[14]。既往报道早产儿电发作的发生率约为4%[15]。因此，有学者认为早产儿发作的发生率被大大低估，早产儿电发作的识别依赖于脑电图尤其是视频脑电图的监测[16]。
脑电图对早产儿发作性症状的诊断和预后有重大的意义。一项研究结果显示，约22%(11/51例)的胎龄30周以下早产儿在出生1周的脑电图监测中发现有电发作，有电发作的早产儿相比无发作的早产儿，其后期神经系统不良预后发生的风险较高[17]。48%的极早产儿出生3 d内的脑电图监测中有电发作，频繁的电发作与颅内出血、脑室旁白质软化和死亡相关[16]。
大部分早产儿的发作都起源于中央区，相比足月儿，早产儿发作脑电图有发作起源更局限的特点，且矫正胎龄越小，发作越局限[18]。早产儿发作最常见的病因是颅内出血[18,19]。
神经系统并发症是影响早产儿远期预后的重要因素。3.6%～16.0%的早产儿有Ⅲ～Ⅳ度严重颅内出血[20,21]，存活的Ⅲ～Ⅳ度颅内出血的早产儿中有39%存在不同程度的神经发育异常，如脑性瘫痪、语言障碍、认知障碍等[21]。约5.2%的低出生体质量儿有囊性脑室旁白质软化[22]。除了广泛认识的脑室旁白质软化、颅内出血以外，存在认知损害的早产儿中约50%存在不同程度的神经元－轴索结构异常，因此，Volpe[23]提出了早产儿脑病的概念。早期脑电图不仅能反映出生早期脑损伤因素对脑功能影响的严重程度，也对神经系统远期预后有一定的预测作用[9,10]。一项研究纳入1 744例胎龄24～31周的早产儿，有77%的Ⅲ～Ⅳ度颅内出血和白质病变的病例有严重的脑电图异常(不连续图形伴随爆发间歇显著延长、发作、无睡眠觉醒周期和中央颞区正向尖波等)，这部分病例中57%后期随访至2岁时神经系统预后不良[9]。出生早期的脑电图对远期的神经系统预后有预测作用。Vesoulis等[16]对极早产儿出生3 d内进行脑电图监测，发现电发作的多少与颅内出血、脑室旁白质软化和死亡相关，同时还与2岁时语言能力相关。Wikström等[24,25]研究发现极早产儿出生3 d内脑电图异常与远期神经系统预后不良相关。
基于以上意义，早产儿应在出生后进行脑电图监测，但对脑电图监测的时机和时长不同研究结果和指南不尽相同。
美国临床电生理协会2011年的新生儿持续脑电图监测指南[26]中指出对于有发作高风险的患儿应进行持续脑电图监测。危险因素包括围生期缺氧、心肺复苏后、心肺相关的疾病(持续肺动脉高压、先天性心脏病手术后)、中枢神经系统感染、代谢性疾病、脑卒中、静脉窦血栓、脑结构异常等。对于严重颅内出血和临床怀疑脑病的极低出生体质量儿，应进行持续脑电图监测。
2015年法国临床电生理学会的指南[27]推荐胎龄<28周的早产儿常规进行脑电图监测，有感染、缺氧缺血高危因素的早产儿应根据胎龄进行相应的脑电图评估。该指南对监测的时机进行了详细的说明(表1)。
早产儿脑电图监测时机
Timing of electroencephalogram monitoring for premature
早产儿脑电图监测时机
Timing of electroencephalogram monitoring for premature
| 胎龄≤28周 | 胎龄29～33周无危险因素 | 胎龄29～33周有危险因素a | 胎龄>33周有危险因素a |
|---|---|---|---|
| 出生2～3 d | 出生1～3 d | ||
| 出生7～8 d | 出生1周内 | 出生7～8 d | 出生1周内 |
| 矫正胎龄32周 | |||
| 矫正胎龄31～32周 | 矫正胎龄36周 | ||
| 矫正胎龄36周 |
注：a危险因素包括：急性宫内窘迫、感染(胎膜早破、绒毛膜炎、母亲胎儿感染)、缺血(血流动力学异常、低血压、低血容量)、双胎输血综合征、双胞胎胎死宫内后存活另一胎、坏死性小肠结肠炎、头颅B超异常或可疑异常 aRisk factors：acute fetal distress，infection (prolonged rupture of membrane，chorioamnionitis，validated maternal－fetal infection)，ischemia (hemodynamic disorders，acute low blood pressure，hypovolemia)，twin－to－twin transfusion syndrome，surviving twin when the other died in utero，necrotizing enterocolitis，abnormal or suspect ultrasound scans
研究表明对于缺氧缺血性脑病和心脏手术术后的新生儿，50%的发作都发生在脑电图监测的第1小时内，随着记录时间的延长，监测至24～48 h，90%～100%的发作可被脑电图记录到[12]。因此，2011年美国制定的新生儿脑电监测指南中强调：持续脑电图是传统脑电图监测24 h以上，若监测过程中记录到发作，则需继续监测至发作停止24 h以上或神经科医师建议停止监测。该指南中也指出用于判断睡眠－觉醒周期，至少需要监测1 h以上[26]。2015年的法国临床电生理学会脑电图监测指南：发作识别和治疗效果判断或其他病理情况时，应延长脑电图监测的时间，但该指南并未对上述情况时的监测时长进行明确规定；当用于判断睡眠－觉醒周期，脑电图监测应至少持续45～60 min[27]。
新生儿脑电图应采用10/20系统，包括以下导联：FP1、FP2、C3、C4、T3、T4、O1、O2，对于早产儿还应包括Cz。除上述脑电信息外，还应包括肌电、心电图、眼动、呼吸运动、氧饱和等信息[27,28]，同时还应记录同期的视频信息，另外应对脑电图监测期间的事件进行记录[26]。
除全导联脑电图，振幅整合脑电图(amplitude－integrated EEG，aEEG)也在临床上应用广泛。aEEG通常选择国际分类10－20系统中的C3/C4或P3/P4，继之衰减了该导联脑电图中低频(<2 Hz)和高频(>15 Hz)的成分，以此减少各种伪差的干扰(出汗、运动、肌电活动等)。aEEG的带宽表示的是15 s内原始脑电图振幅的最大值和最小值之差[29]。进行aEEG监测时要求有同期视频记录[26]。
对于出生后期面临各系统并发症的早产儿，神经系统评估最容易被临床医师忽略。传统脑电图信息量大，需要一定的专业技术要求，需要专业的脑电图医师进行结果判读，很难做到实时判读。再者除发作的脑电图外，脑电图结果异常往往缺乏明确的临床指向性和特异性[9]。尽管脑电图对早产儿的神经系统疾病的诊断、治疗和预后有重要意义，脑电图检查在早产儿的应用仍然十分有限，即使在临床研究的背景下，脑电图检查的依从率也仅为83%，不能完成的脑电图检查的原因包括家长拒绝、相关人员无法到位、医师拒绝等[30]。正因为在新生儿监护室中脑电图监测的实时性要求，包括aEEG在内的定量脑电图(quantitative EEG，qEEG)成为近年研究的热点。
脑电图是一个四维概念：不同部位的头皮电极(导联)有一定的定位指向性(空间)，其次对于某个导联的脑电图波形在不同时间点有不同的图形(时间)，对于特定时间、特定导联的脑电图波形有波幅和频率2个基本的特性。由于传统脑电图的上述特性，判读需者要经历一定的培训和经验。而随着对持续脑电图的强调，面对人力的短缺，以aEEG为代表的qEEG成了研究的热点。qEEG以定量的方式对原始脑电图数据进行不同的压缩处理，包括基于振幅的压缩方式如aEEG和包络分析，及基于频率的方式如频带能量图和光谱图。
aEEG最早在20世纪60年代被提出，早期用于成人癫痫持续状态的脑功能监测，之后用于缺氧缺血性脑病的发作监测。因其操作、判读容易，aEEG逐渐得到了广泛的应用[29,31,32]。目前aEEG分类和评级系统对新生儿脑电图进行了详细的描述和分类，但该分类是一个半定量的分级系统，其结果的判读受阅图者的主观感受影响。而且上述评价系统中并未对导联进行规定，不同导联的aEEG的评价结果不尽相同[33]。即使整合了不同导联的aEEG信息，仍然无法体现原始脑电图中频率的信息[34]。因此，一些研究试利用定量分析的方法对原始脑电图进行分析，试图更完整、更自动地体现脑电图信息。
有研究利用贝叶斯理论分析方法，分析δ刷、δ波、爆发间歇(interburst interval，IBI)[35]。Vesoulis等[36]用qEEG的分析方法对随访至7岁、神经发育评估正常、足月时影像学检查正常的早产儿出生后的脑电图进行分析，试图建立早产儿脑电图的正常值。Niemarkt等[37]提出了对aEEG信息的定量分析方法，试图用软件分析aEEG图形的上界、下界、带宽和不连续性。也有研究整合其他qEEG的分析方法，例如频带能量图或光谱图，对早产儿脑电图进行分析[38,39,40]，试图建立早产儿相关分析方法的正常值。然而这些方法的研究，目前都仅停留在探索阶段，入选病例数相对较少，正常值的说服力度有限。而对于病理状态下早产儿脑电图的诊断和作用研究相对不多，也缺乏灵敏度和特异度都很高的判定指标。
随着脑电图技术的不断进步，借助qEEG分析方法，未来可以更全面对早产儿脑功能进行评价。目前研究结果集中于早产儿脑电图分析的正常值建立，而对异常脑电图对神经发育评估的预测价值尚需更多的研究结果支持。早产儿脑电图监测的时机和时长及对远期预后的预测作用仍需更多研究的支持。
