弥散性肺泡出血(DAH)是由多种病因引起的一种能危及生命的临床综合征。儿童DAH的早期识别和病因诊断在临床工作中具有挑战性。尽管DAH的诊断和管理有了较大进步，但其病死率依然很高。现就近年来有关DAH的研究进行阐述，旨在进一步提高对该病的认识。
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弥散性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)是由多种病因引起的一种能危及生命的临床综合征，其主要表现为咯血、贫血、低氧性呼吸困难或呼吸衰竭，影像学上呈双肺弥散性浸润影[1,2]。DAH出血来源于肺微循环，包括肺泡毛细血管、小动脉和小静脉，通常为弥散性，但少数也可以是局灶性[2,3]。对儿童而言，DAH可以在各个年龄段发病，临床表现和病因的异质性更大，因此早期识别尤其是病因诊断具有挑战性。尽管目前DAH的诊断和管理有了较大进步，但其病死率依然很高[4]。现就近年来关于DAH的研究进行综述，旨在进一步提高对该疾病的认识。
DAH的病因复杂，肺微循环的任何损伤均可能导致肺泡出血。其分类方法也不尽相同，成人DAH最初采用的是2004年Collard和Schwarz[1]的分类法，分为肺小血管炎、免疫相关性疾病、凝血功能障碍、特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH)、其他原因引起的疾病5大类；2008年后沿用根据有无血管炎或毛细血管炎将病因归纳为与血管炎、毛细血管炎相关的DAH，与血管炎、毛细血管炎无关的DAH，其他因素导致的DAH 3大类[2,3,5]。儿童DAH的病因分类基本借鉴成人模式，2007年Susarla和Fan[6]提出儿童DAH的病因归纳为肺泡毛细血管炎相关性疾病、无肺泡毛细血管炎及心血管疾病、心血管疾病3大类，这一分类法需要组织病理学检查依据，在儿科临床上由于诸多因素的制约，实际操作时难度大。因此2016年Park[7]借鉴Krause等[8]的归类方法将儿童DAH病因分为免疫介导相关的DAH、非免疫介导相关的DAH，见表1。
儿童弥散性肺泡出血病因分类
Etiological classification of diffuse alveolar hemorrhage in children
儿童弥散性肺泡出血病因分类
Etiological classification of diffuse alveolar hemorrhage in children
| 免疫介导相关 | 非免疫介导相关 | ||
|---|---|---|---|
| ANCA相关性血管炎 | 心血管疾病 | ||
| 肉芽肿性炎血管炎 | 二尖瓣狭窄 | ||
| 显微镜下多血管炎 | 动静脉畸形 | ||
| 嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎 | 肺淋巴管肌瘤病 | ||
| 系统性红斑狼疮 | 肺动脉高压 | ||
| 特发性关节炎 | 肺毛细血管瘤病 | ||
| 炎症性肌病 | 左心功能障碍 | ||
| 抗磷脂抗体综合征 | 非心血管疾病 | ||
| 过敏性紫癜 | 感染(绿脓杆菌、曲霉菌、巨细胞病毒、疱疹病毒等) | ||
| IgA肾病 | |||
| 冷球蛋白血症 | 弥散性肺泡损伤(辐射、细胞毒性药物、急性呼吸窘迫综合征) | ||
| 白塞病 | |||
| 低补体血症荨麻疹性血管炎 | 造血干细胞移植 | ||
| 肺移植排斥反应 | 特发性肺含铁血黄素沉着症 | ||
| 药物引起的血管炎(华法林、阿司匹林、胺碘酮、苯妥英钠) | 婴儿急性特发性肺出血 | ||
| Heiner综合征 | |||
| 抗肾小球基底膜抗体综合征(肺出血肾炎综合征) | 凝血功能障碍 | ||
| 特发性肺泡毛细血管炎 | |||
注：ANCA：抗中性粒细胞胞质抗体 ANCA：anti－neutrophil cytoplasmic antibodies
DAH主要表现为咯血、贫血、呼吸困难、低氧血症及双肺弥散性肺泡浸润。咯血可能持续数小时或数天，但高达1/3的患者无咯血[5,9,10]，这是因为肺泡容量相对较大，能够吸收大量血液而使其不扩散到支气管引起症状[5]。另外需要注意的是，许多婴幼儿不会咯血动作，而是直接将血液吞入消化道。而在出现明显咯血症状时，需要注意是否为呕血或假性咯血，如黏质沙雷菌感染肺部后，其能够分泌类似血液的鲜红色素。此外不能单纯根据咯血量判断出血量多少，而应该综合患者的血压、血红蛋白的下降程度来衡量。虽然血红蛋白下降对DAH诊断具有重要意义[3,11]，但在DAH早期红细胞压积或血红蛋白下降可能并不明显。呼吸困难的程度与原发病及出血程度有关。原发病史及出血时间长，容易导致肺间质增生或纤维化而出现呼吸困难；原发病史及出血时间短，但出血量大，影响气体交换，同样会导致呼吸困难[12]。DAH的病程表现可为急性、亚急性或二者重复交替。因此，必须注意DAH多种临床表现。相关学者将可能考虑为DAH的临床病史总结为以下2点[2,5]：
(1)有全身症状和体征的DAH。如果患者有以下临床病史，有应警惕DAH的可能：①近期有过敏性紫癜或冷球蛋白血症性血管炎；②使用某种可能诱导DAH的药物，如抗凝血剂、D－青霉胺、呋喃妥因、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶、可卡因、西罗莫司等；③暴露于如偏酸酐、杀虫剂、农药或有毒物质；④伴随全身性血管炎、心血管疾病、二尖瓣病变或实体器官/造血干细胞移植。另外需要注意的是，如果出现鼻窦部疾病、特异性皮炎、肺实质结节、抗蛋白酶3抗体及胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性，组织活检证实为肉芽肿，则需要考虑肉芽肿性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)。DAH伴随急性肾小球肾炎和特异性皮炎核周型ANCA阳性，组织活检为坏死性非肉芽肿性病变，则考虑诊断为显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)。如果DAH与支气管哮喘、嗜酸性粒细胞增多、肺炎性细胞浸润等同时存在，需考虑嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA)。
(2)无全身症状和体征的DAH。当患者无明显上述临床表现时应考虑以下4种情况：①抗肾小球基底膜病变轻度累及肺部，无肺部症状和体征，但在肺部可以找到抗肾小球基底膜抗体；②MPA尚未累及到肺，仅表现为抗髓过氧化物酶(MPO)阳性、p－ANCA阳性；③孤立性寡免疫肺泡毛细血管炎；④IPH根据欧美儿童间质性肺疾病(ILD)协作组的资料及文献[13,14]、2009年成立中国儿童ILD协作组后的总结资料[15]以及作者多年的临床研究，应指出的是，这是在中国儿科界诊断过度的一个疾病，临床医师需特别注意排除性诊断，如在一些长期随访病例中，原诊断IPH的患者若干年后表现为肺出血肾炎综合征、系统性红斑狼疮等疾病；而且近年来发现一些各项指标均符合IPH诊断，但肺活检证实为肺泡毛细血管炎的病例。因此，IPH的诊断必须建立在除外其他疾病的基础上，注意与风湿性疾病、原发或继发性血管炎等疾病鉴别，必要时可行肺活检，以确定是否存在肺泡毛细血管炎所致的DAH。因为至今仍未发现IPH的病例有血管炎、毛细血管炎、肉芽肿形成或任何特异性免疫复合物沉积等病理改变。
DAH的早期诊断对患者的治疗和预后至关重要。其诊断依赖于临床医师的认识，并结合具体的临床资料，包括实验室检查、影像学和病理学结果。临床评价的2个重要目标是确诊DAH和确诊病因[13]。
首先需要警惕咯血、咳嗽和呼吸困难等临床症状。详细询问患者既往服药史和从业史。在出现咯血的患者中，必须排除上呼吸道及胃肠道来源的出血。仔细评估有无不明原因的发热、消瘦、肌痛、关节痛、疲乏、皮疹等症状，有无巩膜炎或视网膜炎，有无鼻中隔糜烂或鞍鼻畸形等。DAH可能是全身性血管炎的早期表现。
在诊断DAH的初期，必须注意排除感染因素，进行相关检查。血常规中血红蛋白可呈现与咯血量不一致的进行性降低[4,14]，在怀疑DAH患者中出现贫血及血红蛋白动态下降情况需给予充分重视。多种血管炎所致的DAH可出现红细胞沉降率和C反应蛋白升高、血尿和蛋白尿、肾功能改变等，其中蛋白尿和镜下血尿在GPA和MPA的早期就可出现。此外怀疑DAH的患者均应检查ANCA、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体、抗磷脂抗体等自身抗体。
对DAH的病因诊断无特异性帮助。限制性通气功能障碍较为常见，由于DAH反复发作可导致肺间质纤维化，引起通气功能受限制，通常表现为肺总容量减少，肺活量降低，但第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)可正常[5]。
阻塞性通气功能障碍较少见，表现为FEV1、FEV1/FVC下降。可能是因为血中性粒细胞外渗渗入肺泡囊引起的活性氧物和蛋白水解酶的释放，导致小呼吸道和肺实质损伤[5]。能导致呼吸道阻塞的有结节病、显微镜下多血管炎等，淋巴管平滑肌瘤病、组织细胞增生症、肺泡毛细血管炎引起呼吸道阻塞较少，有时候IPH也能引起。
一氧化碳弥散功能测定：肺部的血液能够吸收一氧化碳，如果升高，有助于诊断DAH，发生在48 h内的肺泡出血会增加一氧化碳的弥散能力，但超过48 h则不明显[5,15,16]。但临床实际操作时，DAH患者连续性检测一氧化碳弥散功能有困难。
呼出气一氧化氮测定：在DAH患者中，肺泡内血红蛋白增加会导致其与一氧化氮的结合增加，因此DAH患者一氧化氮呼出量可能会减少。该法操作简便，即使是病情危重的患者也能够完成。目前虽然这种方法尚未完全普及，但一氧化碳弥散功能测定临床操作可行性强[5,17,18]，具有较好的临床应用前景。
普通胸片可作为DAH初筛检查。胸部高分辨率CT检查有助于明确病变的程度、范围及为后续支气管镜检查提供可靠的依据[1,2,3,5,19,20]。影像学变化与病变过程密切相关。早期无特异性表现。在急性肺出血期，双肺野透亮度普遍减低，呈磨玻璃样改变及大片云絮状阴影，以肺门及中下肺野多见。肺部病变经治疗后多在1～2周明显吸收，有时可延续数月或反复出现。在慢性反复发作期，双肺广泛分布小结节影及细小的网状影。进入静止期或后遗症期，肺纹理增多而粗糙，可有小囊样透亮区或纤维化改变，并可出现肺动脉高压和肺源性心脏病征象。
临床症状不典型且怀疑为DAH的患者应早期进行TBB。通过TBB和支气管肺泡灌洗液(BALF)检查可以明确肺泡出血和出血范围并排除感染因素。Kostianovsky等[21]的研究发现88.7%的DAH患者在TBB时可以看到新鲜出血。排除外伤性出血原因后，在相同部位的BALF中红细胞计数升高，特别是BALF中肺含铁血黄素巨噬细胞占肺泡巨噬细胞20%有助于DAH的诊断[22,23] 。另外BALF标本应进行细菌、真菌、病毒、卡氏肺孢子虫等病原体检测及细胞学分析。目前对疑似DAH或已诊断DAH患者经TBB活检的方法是有争议的[2,24]，因为TBB取样组织少容易造成漏诊和误诊。
DAH治疗的目的是缓解患者症状，降低病死率及使相关治疗带来的不良反应和并发症最小。其治疗主要是针对因自身免疫或其他原因引起的肺泡毛细血管破坏。对大多数与免疫相关的DAH，糖皮质激素(GC)和免疫抑制剂是一线治疗用药[8,26]。
GC能够有效减少炎性细胞和细胞因子分泌，改善肺泡上皮水肿，减少肺泡出血[8,13]。有研究认为对免疫相关性DAH早期使用GC效果良好，但非免疫相关的DAH早期使用GC效果不明显且可能出现较严重不良反应[27]。另外在机体感染及免疫功能低下时，大剂量使用GC有可能加重病情[9]。免疫抑制剂也是治疗免疫相关性DAH有效的药物，尤其是对DAH合并系统性疾病或肺血管炎、肺出血肾炎综合征的患者[1,2,3,9]。
尽管目前治疗和管理手段进展迅速，但DAH患者的病死率依然较高。早期识别DAH及明确病因、系统管理患者是治疗成功的关键。在急性出血期，对于大量肺泡出血患者使用呼气末正压通气能有效抑制肺泡毛细血管出血[7]。此外有报道应用体外膜肺氧合技术也能为患者争取治疗时间[28]。
DAH的进展程度通常取决于初始治疗的强度及并发症的情况。治疗通常分为2个阶段：最初的"缓解诱导"阶段控制疾病进展，随后使用较少的药物"维持"阶段，以此保持疾病缓解，同时降低药物不良相关事件的风险。
在诱导缓解治疗阶段：对于仅累及呼吸道且无全身症状，无终末器官功能损害，无肾脏受累的患者，可单一使用GC或免疫抑制剂。DAH活动期，环磷酰胺加GC仍是首选。对于严重病例，一般先采用大剂量激素冲击治疗，疗效不佳时可加用环磷酰胺冲击治疗。最近研究显示，脉冲式静脉注射环磷酰胺与口服有同样的效果，而且具有更少的不良反应。此外因甲氨蝶呤的不良反应较小，甲氨蝶呤联合GC的方案在DAH早期的应用越来越多[2]。最近的研究表明，重症病例，特别是合并严重肾病的患者，应该联合使用环磷酰胺、GC和血浆置换，血浆置换能够有效且快速清除血浆抗体，维持正常肾功能，缓解DAH患者症状[29]。该法优于大剂量、高频率、静脉注射类固醇的方案。对于已经使用过细胞毒性药物、高剂量GC或血浆置换均无效的难治性DAH，近来有报道用静脉注射免疫球蛋白[30]、利妥昔单抗[31]、英夫利昔[32]取得了不错的效果。
维持治疗主要是利用较少的药物使病情得到控制和缓解，并尽量减少药物的不良反应。如使用环磷酰胺诱导缓解后，在维持治疗阶段通常会转换为硫唑嘌呤或甲氨蝶呤[33]。事实上相关研究发现在环磷酰胺维持治疗出现较多不良反应后，改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤维持治疗也能取得良好的疗效[33,34]。而在环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤均不适用于维持治疗时，使用霉酚酸酯维持治疗是一种较为安全的方案[35,36]。另外，其他的免疫抑制剂还有来氟米特、环孢素等。需要注意的是依那西普对EGPA患者缓解的维持治疗无效[37]。维持治疗时间主要依DAH缓解情况及基础病情的情况而定，在无活动性疾病情况下，维持治疗一般持续12～18个月。在考虑患者复发的高风险时可延长维持治疗时间[2]。
此外近来报道用重组活化因子Ⅶa治疗成人、儿童、婴幼儿难治性的肺泡出血有显著效果[38,39]。
总之，DAH的病因和发病机制多种多样，无典型的临床症状，缺少特异性诊断方法，早期诊断及病因颇具挑战性，常容易漏诊误诊，不能得到及时有效治疗，病死率较高。临床医师应不断提高对DAH的认识，建立系统的诊断思路，熟识各种诊断方法，尽早确诊并及时给予治疗，以期缓解患者病情，提高生存率。
