胚胎期睾丸的发育需要经历下降过程，其机制复杂。睾丸下降不全(隐睾)是常见的小儿生殖系统异常，由于其涉及随后的生育及睾丸癌变等重要问题，与生殖、发育、内分泌及心理等多领域相关，有关睾丸下降机制及睾丸下降不全的病因、病理、诊断、治疗等多方面都一直处在不断地研究中。随着一些问题的已知，又带来相应的未知，或许这正在逐步接近事实的真相。现从已知和未知的角度简述目前的研究概况。
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睾丸下降是胚胎期睾丸正常发育的一个过程，同时还伴有睾丸形态和功能的改变，它们不仅直接影响外生殖器的发育，也与以后的性、生殖及疾病等密切相关。因此，对睾丸下降过程及机制的研究事实上也是对生殖系统整个发育过程的研究。睾丸下降不全(UDT)也称睾丸未降或隐睾，是睾丸未能按照正常发育过程从腰部腹膜后下降至阴囊，是常见的小儿生殖系统发育异常。因为其与随后的生殖能力和睾丸癌变等密切相关，所以，对UDT及其机制的研究也是从病理的角度反证着整个生殖系统发育的研究。目前，由于人们对成人疾病胎源及发育源的重视，特别是更早些时候就已提出并被广泛认同的"睾丸发育不全综合征(TDS)" ，使得人们对很多成人问题，包括睾丸癌、生殖能力降低等的发育学追问越来越强烈[1]。更加希望了解在睾丸下降和UDT的研究中现在已知哪些，还有哪些未知？现综述如下。
正常情况下，人出生时双侧睾丸已降入阴囊。但在胚胎期，睾丸则经历了漫长和显著的发育及位置变化，还涉及很多复杂的内分泌调控和关联结构的巨大变迁。目前已知的是睾丸下降可分为2个阶段。第一阶段发生于孕8～15周，以尾侧睾丸引带(GT)增大和头侧悬韧带(CSL)退化为特征。第一阶段末睾丸自肾下极附近"下降"至腹腔近腹股沟管内环处。该阶段睾丸的下降和发育主要受下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)调控，如胎睾间质细胞(LC)分泌的胰岛素样因子3(INSL3)影响GT、睾酮(T)影响CSL，和/或胎睾支持细胞(SC)分泌的苗勒管抑制物或抗苗勒管激素(MIS/AMH)助力了睾丸的下降发育。INSL3被发现有近20年的历史：先后发现其基因突变引起腹内隐睾，合成的INSL3可引起培养的啮齿类动物GT细胞生长，GT中存在特异的INSL3受体，部分临床隐睾病例存在INSL3基因突变等。INSL3通过其特异受体刺激GT生长变厚，引发"肿胀反应" ，T(与MIS/AMH)参与刺激GT的这种"肿胀反应" ，并引起CSL萎缩。MIS/AMH被发现有近70年的历史，近20年发现其可能参与睾丸第一阶段的下降：MIS/AMH或其受体基因突变的儿童(如苗勒管综合征)睾丸不降且GT细长，GT组织表达有MIS/AMH Ⅱ型受体(但较INSL3受体表达弱)[2,3,4]。主要不清楚的现象：动物实验发现MIS/AMH受体缺失时，睾丸也有下降的；在UDT患者中INSL3基因突变检出的不多；完全雄激素不敏感综合征(CAIS)患者中也有不少睾丸降入腹股沟管。这些要么是明显的种属差异，要么是其机制效应等还研究得不够。睾丸下降第二阶段发生于孕25～35周，睾丸与附睾、GT一起通过腹股沟管区到阴囊。目前比较明确的是期间睾丸LC合成分泌的雄激素(A)调控着整个过程。无论是人还是动物，CAIS其GT终止于腹股沟区腹壁，且无GT及睾丸等的迁徙。关于A的作用机制，尽管40年前就已有研究发现GT上存在A受体，但Hutson等[2]通过一系列的研究，认为主要还是通过间接途径影响GT的，他们提出了调节睾丸下降的"睾丸-脊髓前角内生殖股神经(GFN)-GT"轴概念。即A作用于GFN细胞中的雄激素受体(AR)，使GFN感觉纤维末梢释放降钙素基因相关肽(神经递质)，后者作用于GT上的相应受体，使GT发生形态变化和节律收缩(动物实验结果)，引导睾丸下降，同时可能影响腹膜鞘状突的融合。GT是如何自腹腔通过腹股沟管伸展到阴囊的？啮齿动物的研究发现，GT远端存在一个主动的生长中心，类似于胚胎肢芽的生长区，那里的细胞有丝分裂活跃、嗜亲脂染料，而且该生长中心甚至可以移植到别的GT。但类似的情况是否同样存在于人，目前仍不清楚[2,5]。
目前已知婴儿早期存在于曲细精管的精原细胞并非以前认为的一直休眠，而是在3～12个月时分化为Ad型精原细胞，其部分形成后来青春期精子发生的重要"干细胞"池，部分分化为Ap型精原细胞，然后B型精原细胞，最后3～4岁时，形成初级精母细胞，并保持休眠直到青春期被A触发，发育成精细胞和精子。不是所有的精原细胞都分化为Ad型精原细胞，提示这个过程可能对某些遗传和环境因素敏感。没有转化的精原细胞随后发生凋亡。与这些细胞发育过程一致的是：出生后睾丸内在的激素功能也不是先前认为的休眠静止状态，而是相当活跃的。在2～3个月时，促性腺激素有个急剧飙升，其引起3～6个月时睾丸A的大量产生。此外，MIS/AMH在4～12个月时也升高。这些性激素短期的飙升被称为小青春期(mini-puberty)，这之后直到青春期，循环A很少，但MIS/AMH仍较高。小青春期是出生后很重要的一个阶段，包括随后青春期前睾丸的发育，目前对它们的了解都还很有限[6]。
解剖和发育调控异常均是导致UDT的原因。临床上，许多少见的先天性疾病(或综合征)常表现为UDT，支持多因素病因，如梅干腹综合征、后尿道瓣膜、腹壁缺损等均增加UDT的发生。继发病理性膀胱长大、干扰腹股沟内环或改变腹内压、抑制鞘状突生长、干扰GT发育等都是原因。UDT也多见于神经管发育缺陷，特别是胸腰段脊髓脊膜膨出与GFN的破坏一致[7]。遗传方面，UDT常出现在染色体异常类疾病，UDT患儿的家族发病史也常被问出，并被多数认可UDT有中等程度的遗传风险。包括INSL3、MIS/AMH、A及其受体等诸多相关因素的遗传研究目前都是热点。环境方面，外源性雌激素(EEs)可以影响睾丸下降并已被用来复制UDT动物模型。更直接的是20世纪40年代将人工合成的雌激素己烯雌酚(DES)作为人类保胎药应用后，引起子代生殖系统异常的著名"反应停事件" ，对男性引发隐睾、睾丸癌、附睾囊肿、不育等，正是TDS的系列症状。对这些后代的跟踪随访发现，DES的影响可以延续到后几代人，表明环境因素的影响已进入遗传系统，并得到不少证明，如表观遗传。目前DES已作为经典的EEs在深入探讨环境因素影响生殖发育的机制，多数流行病学的研究数据也支持近些年来TDS的发生率日益增加，并归因为环境污染的加重。它使人体特别是孕妇增加了EEs或抗雄激素物质(即环境内分泌干扰物)的暴露，引起睾丸、GT等相关结构的发育异常，最终导致TDS的形成。由于EEs的种类繁多，剂量-效应及作用途径等都可能不一样，是近年来研究的一个热点和难点[8,9,10]。UDT发生率增高的流行病学研究结果并非完全一致，呈现明显的地理及国家差异。这或许从另一侧面支持环境因素的影响。近来，除自然环境对母亲和胎儿的影响外，母亲环境对胎儿的影响也受到关注和重视[11,12,13]。基于UDT背后已知的和尚未知晓的病因，UDT究竟是胎睾原发异常引起的后续结果，还是胎睾下降受阻导致的发育异常？UDT形成有没有共同原因、路径及节点？临床上，它究竟应被定为疾病、症状甚或综合征等都待探究[14]。
基于长期临床研究的积累，目前普遍认同单侧和双侧UDT的生育能力都可能受到影响，其中单侧受影响约为1/3，双侧可超过2/3。机制方面：UDT患儿循环A和MIS/AMH的高峰均被抑制，使得促进精原细胞分化为Ad型精原细胞及进一步到初级精母细胞的力量不足，也就使得青春期后精子产生需要的"干细胞"池不足，从而增加不育的风险。有研究发现即使6个月前手术，手术时生殖细胞数也正常，仍有35%的患儿可能无生育，原因就是精原细胞可能在小青春期存在转化障碍，其可使不育的风险高达90%。另一个原因就是不在阴囊的睾丸面临高2～4 ℃的环境，其可能抑制精原细胞的分化，引起曲细精管变细、纤维化，通过凋亡耗损精原细胞。有研究比较2个不同时间组接受手术的双侧UDT的结果：10个月～3岁组76%可有正常精子计数，而4～14岁组仅为26%[11,15]。UDT生育力减低的主要原因是睾丸原发异常(包括生殖内分泌及其系统)还是高温等环境因素继发或加重，甚或有其他机制尚不清楚，有关具体的分子机制更待研究。
目前比较一致地认同UDT是睾丸癌的高危险因素，其在所有睾丸癌中占5%～10%，高于健康人群5～10倍。早手术可降低风险(并不意味着可以降低到正常人群水平)，延迟手术会增加风险，特别是青春后再手术可成倍增加风险。双侧UDT的风险高于单侧。主要是精原细胞瘤，好发高峰于30岁后，儿童罕见，但研究发现20～30岁的UDT睾丸中可出现原位癌(CIS)，其与新生儿精原细胞有相同酶标，如胎盘碱性磷酸酶表达。提示UDT睾丸癌来源于新生儿精原细胞向Ad型精原细胞转化的失败。主要原因也可归为婴儿激素水平异常及高温环境等，它们影响或阻止精原细胞转化为干细胞，以及应该随后发生的凋亡。这些异常的精原细胞存在于曲细精管，随时间累积和/或长期高温影响，易于发生基因突变，成为原位癌甚至随后的临床肿瘤[16,17,18]。目前，仍不很清楚接受手术的儿童(特别是不同时间手术)的最终癌变风险，因为高质量的长期随访结果还是不足。
手术年龄过去半个多世纪里发生了很大的变化，从20世纪50年代的青春期(主要理由包括睾丸随年龄增加有望发育长大及质量增加而自行下降，青春期前生殖细胞一直休眠等)，到1975年、1996年美国儿科学会(AAP)分别推荐为4～6岁和1岁左右[主要理由是睾丸组织学改变不是先天的，它们发生于2～3岁(光镜)和1～2岁(电镜)]。近来，主要基于高质量的证据研究及发现精原细胞转化主要在3～12个月，而6个月前(特别是出生3个月内)睾丸可望自行下降，因此提出UDT的手术最佳年龄应为6～12个月，并得到国际业界普遍认同。早手术还可缩短UDT睾丸暴露高温环境的时间，减少遭遇外伤和发生扭转的机会。因此，手术介入的时间目前主要基于出生后生殖细胞的成熟情况及推测早期手术下移睾丸到温度较低的阴囊将有利于生殖细胞的发育，避免少精子症和癌变及安全因素等(温度对正常睾丸生物学影响的证据明确)。虽然证据支持1岁前手术，但更具体的最佳手术时机仍不知。此外，也不知接受手术的儿童的远期结果，因为近来推荐的手术年龄变化太快，还没有足够长的时间做队列研究随访到成年。现在认为的最佳手术时机都是基于动物研究的推论和非常有限的甚至不一致的人体数据，确切的证据还有待获得[19,20,21]。
始于20世纪30年代发现A后不久。开始应用大剂量A，后因发现引起性早熟而很快放弃。随着促性腺激素(hCG)及促性腺激素释放激素(GnRH)等的发展，各种单独或联合的药物治疗方案相继用于促进睾丸的自发下降或发育。经过开始被认为很有效的非对照试验后，随着严格的前瞻性随机对照试验(RCT)的开展，发现可能仅对10%～20%的睾丸下降有效，而且可能还有15%的复发率。因此激素对睾丸下降的效果至今还未得到公认，在欧美的相关指南(如EAU和AUA)中均不推荐。但在改善与生育力有关的参数指标方面却比较明显，且得到较多强力证据，加之对UDT出生后内分泌研究的深入，如发现40%的双侧UDT和10%的单侧UDT有过HPG轴功能低下，它们与先天性UDT的生殖内分泌病因推论一致(影响小青春期-精原细胞分化-生育力)，也为促性腺激素的辅助(补充)治疗提供了依据。因此，EAU对影响生育明显的双侧UDT给出了推荐使用的意见，希望对保护生育力有益。对应的，在欧洲一些国家应用激素的还比较多。目前，激素治疗无论在促进UDT睾丸下降还是保护生育力方面都无疑还需要更多可信的证据积累和深入研究，因为激素治疗的影响因素很多，包括临床方面：对象、药物、方案、时机、评判标准的选择等，也很缺乏青春期后生育结果的长期跟踪研究；基础方面，生殖细胞发育的内分泌调控及激素治疗UDT的机制等还在不断研究，有不少未知，如生殖细胞发育过程中究竟哪种激素调节哪个步骤？哪些基因与UDT的HPG轴异常有关？UDT的生殖细胞发育是否需要外源性激素触发？怎样使用激素才是正确而无害的等[20,22,23]?
随着UDT手术治疗的推荐年龄在20世纪后半叶逐渐减小，逐渐发现有些儿童迟发UDT，如5～10岁才出现。开始认为是先天异常的延误诊断，但后来逐渐认识到可能是AC。如代表性的痉挛性脑性瘫痪患儿，可因提睾肌僵直阻止精索正常延长而出现AC。出生时，精索长4～5 cm，至青春期前长到8～10 cm。AC可解释为精索与腹股沟管的生长不协调。原因很可能与紧邻精索的鞘状突消失不全及提睾肌、GT、附睾发育异常、围生期或出生后A调控失常等有关，它们或影响精索延长，或增强精索收缩。事实上，无论原发、继发，绝大多数UDT患儿均伴有不同程度的鞘状突未闭，表现为伴发腹股沟疝、鞘膜积液或细小无症状的鞘膜管、纤维带。也有发现高达32%的回缩睾丸发展为AC，而回缩睾丸又可有高于对照组5～7倍的鞘状突未闭和附睾异常。是否是AC，病史(体检记录)非常重要。目前，已普遍认同并重视AC的存在，但对其病因和发病机制还有不同意见，对AC如何处理则分歧更大：从一经确认就手术，到观察等待直到青春期。也确有学者研究发现等到青春期睾丸自发下降的，但对生育力有影响。从可获得的有限证据看，大多提示AC的生育力会受抑制，但远没有先天性UDT严重。这与婴儿期睾丸位于阴囊有利于精原细胞正常转化的推论一致，但也有研究发现两者的病理改变可以相似，特别是随年龄加重。此外，一个有大宗手术及活检数据的随访研究证实，AC的癌变率较先天性UDT明显低。这可解释为AC更有机会和条件让精原细胞正常转化、其余细胞发生凋亡，从而消减了精原细胞发生突变以及在青春期后发生癌变的风险。
总之，目前仍不清楚AC是单独的一类还是先天性的一种，以及其原因、过程与先天性UDT的关系。除病因病理病机外，对AC的生育力、癌变风险、临床特征、最佳治疗选择及效果等也都还需要更多研究[7,11,18,20,24,25]。
