大环内酯类抗生素是治疗百日咳的首选药物。如果未在早期(卡他期)使用抗生素，抗生素仅能杀灭呼吸道病原体，降低传染性，而对缓解临床症状的效果并不理想。近年来，国内研究提示百日咳鲍特菌常对大环内酯类药物耐药，可能影响临床治疗效果。其他对症治疗措施对百日咳的效果尚不确切。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
百日咳是由百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis，BP)感染引起的一种严重的、传染性极强的呼吸道感染性疾病。典型的百日咳是以剧烈阵发性咳嗽为特征，可以持续数周。百日咳的病原菌早已明确，但其导致持续剧烈咳嗽的具体机制尚不清楚。既往研究表明，除非早期应用，否则抗生素不能改善疾病的病程，临床对症治疗也常无明显效果。婴幼儿百日咳可出现许多并发症，如窒息、肺炎、白细胞显著增多和肺动脉高压等[1]，常需要住院或重症监护治疗[2,3]。即使在发达国家，婴幼儿百日咳也不能避免死亡，2012年美国百日咳疫情中，仍有20例死亡。现介绍百日咳治疗方面的进展。
许多抗菌药物，如氨苄西林、阿莫西林、四环素、氯霉素、喹诺酮类和头孢菌素类对BP具有体外抑制活性，但临床疗效尚未得到证实[4]。氨苄西林和阿莫西林在清除鼻咽部BP方面无效，可能与此类药物不能很好地渗透入呼吸道黏膜分泌物有关[5]。有研究表明头孢菌素对BP的体外最低抑菌浓度是机体不能接受的[6]。四环素、氯霉素和氟喹诺酮类药物对儿童有潜在的不良反应。因此，上述抗菌药物均不推荐用于百日咳治疗或暴露后的预防性治疗。
大环内酯类抗生素是百日咳治疗的首选药物，如阿奇霉素、红霉素或克拉霉素，但疗效与用药早晚有关。病程已经进入痉咳期才使用抗生素，其作用主要在于杀灭鼻咽部的BP，限制疾病的传播，缩短传染期[7,8]，对患者临床症状的缓解效果甚微[9]。瑞典的一项研究表明，在咳嗽发作6 d内使用抗生素与咳嗽2周后才使用抗生素比较，前者可明显缩短咳嗽持续时间[10]。澳大利亚一项关于家庭发病率的研究表明，症状出现7 d后使用抗生素，接触者的感染也会增加[11]。另有研究表明，早期抗生素治疗也可以降低婴儿百日咳的死亡风险[12]。
尽管美国早在1994年就分离到红霉素耐药BP菌株，但欧美等并未出现耐药菌株流行，因此，BP耐药性问题还未引起广泛关注。然而，我国最近的研究报告显示国内临床分离的BP菌株体外耐大环内酯类抗生素的情况可能非常普遍[13,14]。耐药性是否会影响抗生素清除体内BP及影响早期抗生素治疗效果还需要进一步的临床研究证实。
治疗或预防用抗菌药物的选择应考虑到有效性、安全性、耐受性，易于执行的方案和成本。百日咳治疗和暴露后预防性治疗的抗生素推荐方案见表1[15]。需要注意的是，红霉素和克拉霉素是细胞色素P450酶系统(CYP3A亚类)的抑制剂，可与作用于该系统代谢的其他药物相互作用。阿奇霉素和克拉霉素对胃酸更耐受，可达到更高的组织浓度，并且具有比红霉素更长的半衰期，不需要频繁给药，使用更为方便，易于接受。红霉素临床容易获得，且更为经济。对于2月龄以上的患儿，若对大环内酯类药物过敏或不耐受或感染了耐药BP菌株，可考虑选用甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲基异
唑(TMP－SMZ)。
美国CDC推荐不同年龄组百日咳口服抗生素治疗和暴露后预防应用
Recommended oral antimicrobial therapy and post exposure prophylaxis application for pertussis in different age groups by the United States Centers for Disease Control
美国CDC推荐不同年龄组百日咳口服抗生素治疗和暴露后预防应用
Recommended oral antimicrobial therapy and post exposure prophylaxis application for pertussis in different age groups by the United States Centers for Disease Control
| 年龄 | 首选药物 | 替代药物TMP－SMZ | ||
|---|---|---|---|---|
| 阿奇霉素 | 红霉素 | 克拉霉素 | ||
| <1个月 | 推荐剂量10 mg/(kg·d)，1次/d，用5 d(仅限于安全范围) | 不首选；红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄有关，只在阿奇霉素不能使用的情况下使用。40～50 mg/(kg·d)，分4次，用14 d | 不推荐，安全性不确定 | 不推荐用于2个月以下婴儿，有发生胆红素脑病的风险 |
| 1～5个月 | 10 mg/(kg·d)，用5 d | 40～50 mg/(kg·d)，分4次，用14 d | 15 mg/(kg·d)，分2次，用7 d | 不适用于<2个月婴儿；≥2个月，TMP 8 mg/(kg·d)，SMX 40 mg/(kg·d)，分2次，用14 d |
| ≥6个月及以上 | 首剂10 mg/kg(最大量剂500 mg)；之后2～5 d，5 mg/kg(最大剂量250 mg/d) | 40～50 mg/(kg·d)，分4次；7～14 d (最大剂量2 g/d) | 15 mg/(kg·d)，分2次，用7 d(最大剂量1 g/d) | TMP 8 mg/(kg·d)，SMX 40 mg/(kg·d)，分2次，用14 d(最大剂量TMP 320 mg/d，SMX 1 600 mg/d) |
| 成人 | 首日1剂500 mg；2～5 d，250 mg/d | 2 g/d，分4次，用7～14 d | 1 g/d，分2次，用7 d | TMP 320 mg/d，SMX 1 600 mg/d，分2次，用14 d |
注：CDC：疾病预防控制中心；TMP－SMZ：甲氧苄氨嘧啶－磺胺甲基异
唑；TMP：甲氧苄氨嘧啶；SMZ：磺胺甲基异
唑 CDC：Centers for Disease Control；TMP－SMZ：Trimethoprim－suifamethoxazole；TMP：Trimethoprim；SMZ：suifamethoxazole
有充足的证据表明，抗PT抗体足以保护机体避免出现严重症状。单组分无细胞百日咳疫苗证明这些抗体可以预防疾病[16,17]。Bruss和Siber[18]用百日咳动物模型研究静脉用抗百日咳免疫球蛋白(P－IGIV)的作用，结果表明P－IGIV不仅具有被动免疫保护作用，而且可以改善临床症状。Granström等[19]研究认为具有高抗毒素浓度的大剂量特异性P－IGIV，在治疗百日咳中具有显著作用。Bruss等[20]使用静脉注射P－IGIV治疗26例确诊百日咳的学龄期患儿，发现使用后血清抗PT抗体滴度升高，淋巴细胞增多和阵发性咳嗽均有缓解，提示在重症百日咳患儿中可以应用。但Halperin等[21]在一项多中心、随机、安慰剂对照的P－IGIV临床试验中发现，P－IGIV治疗组与安慰剂组相比，在改善百日咳相关症状(阵发性咳嗽、呼吸暂停、心动过缓、氧饱和度下降)的发生率上没有差异。这些研究病例数少，纳入研究人群也有所不同，还需要进行深入的临床研究。
Tam和Yeung[22]在治疗2例婴幼儿患者时发现，使用支气管扩张剂沙丁胺醇治疗后24 h内可减少咳嗽发作次数，并缩短咳嗽持续时间。但在较大的临床试验中验证时，沙丁胺醇的作用效果并不理想[7,23]。目前还缺乏临床大样本的研究论证，也没有相应的推荐意见。
在动物模型中，PT接种后给予组胺，可导致过敏性休克和死亡。组胺可以诱导咳嗽，考虑使用抗组胺药物可能会减轻百日咳的咳嗽症状。但Bettiol等[23]的研究表明，使用抗组胺药苯海拉明并未显著地减少咳嗽发作的次数。因此，此类药物治疗的有效性及安全性有待于更多高质量的对照研究进一步证实。
考虑到百日咳咳嗽中可能存在过敏因素的作用，Zoumboulakis等[24]研究了类固醇氢化可的松缓解百日咳咳嗽的效果，结果表明联合类固醇治疗后咳嗽、呕吐症状明显减少，但接受氢化可的松的患者肺部浸润也有所增加(11.4%比8.9%)，所以建议应慎用类固醇，仅在严重病例治疗时予以考虑。Wang等[7]、Bettiol等[25]的研究中并未证实使用地塞米松对缓解百日咳临床症状有明显效果。因此，百日咳临床治疗时应慎用激素类药物。
重症百日咳常见的肺部并发症之一是由于浸润性免疫细胞阻塞肺泡空间而导致气体交换减少，引起呼吸衰竭表现[26]。ECMO可除去患者血液中的二氧化碳，同时使其血细胞充氧。当重症百日咳患者的肺不能提供足够的气体交换时，可以考虑ECMO进行辅助治疗。但目前这方面的临床研究较少，还需进一步研究。
白细胞升高与合并肺炎是百日咳预后不良的预测因子[27]。高白细胞症最严重的并发症是颅内出血和肺功能不全。Rowlands等[28]报道了19例重症百日咳患者，发现使用ECMO及换血疗法过滤白细胞后病死率明显下降。2015年另一项病例报告也显示，联合ECMO和换血疗法成功治愈重症百日咳病例[29]。2017年Cherry等[30]亦认为换血疗法可缓解百日咳患者的白细胞增多症，并提出在疾病中早期使用这些干预措施，可能会产生更好的结果。但上述研究病例数少，还需要开展多中心、大样本的临床研究来验证。
阴离子交换剂的治疗作用在囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)中已经确认，这种疾病也与持续性咳嗽有关。重要的是，CF由CF跨膜电导调节因子(CF transmembrane conductance regulator，CFTR)中的染色体突变引发。使用CFTR调节剂的全身治疗可能会改善受影响所有器官的CFTR活性，因此可能具有CF肺部疾病以外的治疗益处。Scanlon等[31]在小鼠实验模型中发现呼吸道上皮的pendrin蛋白上调与细菌的PT产生和宿主产生的白细胞介素17A(IL－17A)有关。百日咳感染pendrin敲除小鼠具有比野生型小鼠更高的肺细菌负荷，pendrin敲除小鼠也具有更高水平的炎性细胞因子和趋化因子，但其肺部病理学炎症明显轻，表明这些炎性介质在没有pendrin的情况下在呼吸道中的活性较低。此外，用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺处理BP感染的小鼠可减轻肺部病理学表现，而不影响pendrin合成或细菌负荷。上述结果表明PT可能通过pendrin的上调促进百日咳病理学改变，促进炎性病症。Pendrin可能成为治疗百日咳病的新型靶点。
S1P是一种涉及多种生物过程的信号通路溶血磷脂，调节炎症和免疫应答过程中的多种细胞，包括细胞生长、存活、分化，对淋巴细胞运输、血管完整性、细胞因子和趋化因子产生都有调控作用。Skerry等[32]使用了小鼠BP感染模型，以验证S1P受体(S1PR)激动剂鞘氨醇类似物(R)(AAL－R)治疗在感染期间减少肺部炎症的假说。AAL－R治疗后，感染小鼠中炎性细胞因子和趋化因子的表达减少，肺部病理改变减轻。这些结果证明了在百日咳杆菌介导的病理学中S1P信号传导的作用，提示了开展百日咳靶向治疗一个方向。
基于细胞分子机制认识基础上的靶向药物治疗百日咳还在起步阶段，是值得探索的百日咳治疗途径。
