儿童神经源性膀胱是一类由于神经性病变导致膀胱、尿道功能失常产生排尿障碍的疾病，严重者可造成上尿路损害。药物治疗是神经源性膀胱最主要的治疗方法之一。药物治疗目的在于降低储尿期膀胱内压力、治疗逼尿肌过度活动、减少残余尿及控制感染。随着越来越多的新型药物投入临床试验，神经源性膀胱患者生活质量得到改善，并发症随之减少。但是由于儿童群体的特殊性，很多药物的临床应用相对谨慎，治疗效果并不明确。为提高医疗质量，改善患儿疾病预后，现就药物治疗在儿童神经源性膀胱的临床应用现状进行综述。
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神经源性膀胱是神经源性膀胱尿道功能障碍的简称，由神经本身的病变或外伤、手术等对神经损害所引起，特征为膀胱逼尿肌和/或尿道括约肌的功能障碍导致储尿和排尿异常，最后引起双肾功能的损害。儿童病因以先天性为主，最常见的病因是神经管闭合不全导致的脊髓发育不良。神经源性膀胱应在治疗原发的神经系统疾病，如脊髓脊膜膨出的同时，依据尿动力学分类制定治疗方案[1]。神经源性膀胱的治疗方法有很多种，其中药物治疗是最主要的方法之一。药物治疗的主要目的是保证膀胱在充盈期和排尿期的压力在安全范围以内，防止上尿路损害。除此之外，药物治疗还可以减少残余尿量、改善尿失禁、提高生活质量、预防肿瘤和结石的发生[2]。
NDO是指在膀胱测压充盈期逼尿肌出现不随意收缩，表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁。NDO会导致膀胱在充盈期压力增高或出现膀胱输尿管反流，严重会出现肾脏功能损害。抗胆碱能药物是目前治疗NDO最主要的药物[3]。抗胆碱能药物主要通过阻止乙酰胆碱和胆碱能受体的结合，从而抑制膀胱收缩，降低膀胱内压力，增大膀胱的容积。目前应用于临床的抗胆碱能类药物有7种，其中有5种应用于儿童，目前只有奥昔布宁是美国食品和药品管理局(FDA)批准用于儿童神经源性膀胱的抗胆碱能类药物。
奥昔布宁(Oxybutynin)是一种毒蕈碱型受体阻滞剂，在治疗神经源性膀胱方面主要用于NDO，同时也是目前治疗儿童膀胱过度活动症(OAB)的最主要药物。尽管有很多研究表明奥昔布宁在成人和儿童治疗NDO有很好的效果，可以降低逼尿肌压力、扩大膀胱容积、改善尿失禁，但是最主要的问题是有很高的并发症发生率[4,5]。在儿童剂量相关的并发症主要有口干、面部潮红、视力模糊等。
经膀胱灌注奥昔布宁主要是通过改变给药途径较少并发症。Guerra等[6]在系统性回顾经膀胱灌注奥昔布宁治疗297例神经性膀胱功能障碍患儿后发现，患儿尿动力学指标及症状均得到改善，同时并发症较口服奥昔布宁轻。这主要是由于经膀胱灌注奥昔布宁，避免肝脏代谢的首关效应，尽管血浆中奥昔布宁浓度高于口服，但口干、便秘和眩晕的并发症相对较少。与经膀胱灌注原理相似，经皮吸收可以避免肝脏代谢，降低口服的并发症。经皮吸收奥昔布宁是一种新型替代疗法，与膀胱灌注相比操作简单、耐受性强，但须更多临床对照试验证实其有效性。
托特罗定(Tolterodine)是一种竞争性毒蕈碱受体阻滞剂，与奥昔布宁相比，托特罗定对唾液腺的选择性更低，发生口干的并发症相对较少[7]。Reddy等[8]用托特罗定治疗30例儿童NDO时，用药剂量根据年龄不同而异(4个月～4岁0.2～2.0 mg，2次/d，口服液；5～10岁0.5～4.0 mg，2次/d，口服液；11～16岁2、4、6 mg，1次/d，缓释剂)，治疗发现尽管7例儿童出现治疗相关并发症，但仍可以耐受治疗。
索利那辛(Solifenacin)可以选择性地竞争毒蕈碱的M3受体，经肝脏代谢，半衰期45～68 h，由于半衰期时间长，部分患者在停药后不良反应仍可持续较长时间。目前除了有报道索利那辛在治疗儿童NDO和膀胱尿肌过度活动有一定效果外，还可用于奥昔布宁和托特罗定难治性的NDO患儿[9]。
丙哌维林(Propiverine)不仅可以拮抗乙酰胆碱对M受体的作用，同时还可以降低细胞内钙离子水平，从而抑制肌肉的收缩。与口服奥昔布宁相比患儿对丙哌维林的耐受性更好，并发症更少，除此之外对于其他胆碱能药物难治的NDO患儿也有良好的效果[10,11]。丙哌维林最常见的2种并发症是口干和便秘，而口干通常是患者不能耐受的主要原因。
除以上药物外一些抗胆碱能药物，如非索罗定(Fesotero-dine)、达非那新(Darifenacin)和曲司氯胺(Trospium)还没有应用于治疗小儿神经源性膀胱的报道。
通过改变药物的吸收途径及口服缓释剂型可以降低并发症的发生率[12,13]。目前抗胆碱能类药物治疗儿童NDO除奥昔布宁、托特罗定以外其他药物的临床应用比较谨慎。新一代的抗胆碱能药具有选择性高、不良反应小的优点。但在儿童的应用缺乏随机对照试验评估药物长期的疗效、安全剂量及不良反应。而且大部分研究均局限于单一药物的治疗效果，未比较不同药物间的疗效差别。
Nadeau等[14]在对56例神经源性或非神经源性逼尿肌过度活动患儿联合2种抗胆碱类药物治疗后发现，最大膀胱容量从(158±87) mL增至(359±148) mL，最大逼尿肌压力从(76±24)降至(22±22)cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，整体成功率达82%。而治疗之前这些患儿对单一的抗胆碱酯类药物效果较差。另外在研究中发现，尽管只有2例患儿因为不能耐受并发症更改治疗方案，但仍有23%的患儿出现残余尿增加。联合使用2种抗胆碱酯类药物最大的担忧在于虽然提高了药物的治疗效果，但同时也增加了并发症的风险。另外还有报道对于单独使用抗胆碱药物治疗神经源性膀胱效果不佳的患者，联合使用α-受体阻滞剂取得良好效果，这主要是由于2种药物分别作用于膀胱2种完全不同的受体，产生了协同作用[15]。
肉毒毒素(botulinum toxin，BTX)是肉毒杆菌产生的含有高分子蛋白的神经毒素，根据肉毒梭菌及其毒素抗原性的不同，将其分为A、B、C、D、E、F和G7个类型。目前临床最为常见的是A型。目前关于BTX-A在治疗NDO的作用机制有多种说法[16,17]。BTX-A主要通过影响神经传导过程中神经递质的释放与传递，从而抑制逼尿肌收缩。BTX-A在治疗神经源性膀胱方面主要用于OAB、逼尿肌括约肌功能失调(DSD)、急迫性尿失禁、抗胆碱能神经药物耐受及逼尿肌漏点压未显著升高的患者。目前尚无标准的注射剂量和方法，尽管大剂量注射可以产生更加持久的治疗效果，但同时也增加了排尿困难、排尿后残余尿增加及尿潴留的风险。另外由于需要重复注射及耐药性的产生，一般推荐从最小的有效剂量开始。
Schulte-Baukloh等[18]在对1～16岁的NDO患儿进行注射BTX-A治疗2～4周后发现，平均膀胱最大容积由137 mL增加到215 mL，膀胱顺应性由20.4 mL/cmH2O增加到45.4 mL/cmH2O，同时BTX-A对一些抗胆碱类药物难治的NDO患儿也有一定的治疗效果。尽管BTX-A在治疗儿童神经源性膀胱的临床研究有限，但在成人研究中已有很多报道[19]。最新研究总结BTX-A在治疗NDO的治疗效果时发现，BTX-A可以明显改善NDO及OAB患者的临床症状及尿动力学指标，同时配合清洁间歇导尿可以改善远期预后[20,21]。
BTX-A目前最主要的问题在于反复注射降低患者耐受性从而影响治疗效果。BTX-A的生物活性会随着毒素的失活而逐渐减低，一般在注射6～9个月后需要再次注射[22]。尽管有报道BTX-A在治疗儿童NDO方面取得了良好的效果，但相比于成人，仍需要更多的随机对照试验来证实其有效性及安全性。
健康人膀胱有3种β肾上腺素激受体(β1、β2和β3)，其中97%为β3受体。β3受体的主要功能是松弛膀胱的平滑肌，而同时对膀胱的自主收缩无影响。米拉贝隆(Mirabegron)作为是一种选择性β3肾上腺素激受体激动剂，通过松弛膀胱逼尿肌以达到排空目的。目前米拉贝隆是临床唯一用于治疗OAB和NDO的β3肾上腺素激受体激动剂[23,24]。Woellner等[25]通过对16例NDO患者治疗6周后发现，膀胱容积、膀胱顺应性及充盈期逼尿肌压力均得到改善，另外尿频和尿失禁也得到缓解。米拉贝隆最主要的不良反应是高血压和心率加快。与抗胆碱能类药物相比，米拉贝隆并不会引起口干、便秘和影响排尿功能，尤其对于神经源性排尿困难的患者尤为重要。
丙咪嗪是一种三环抗抑郁药，由于不良反应明显，目前很少用于治疗抑郁症。但是丙咪嗪可以直接作用于毒蕈碱受体激动剂松弛逼尿肌，同时阻碍血清素的摄取改善膀胱顺应性。以前丙咪嗪主要用于治疗成人和儿童的夜间遗尿症，后来有临床研究发现可以改善儿童神经源性膀胱的顺应性[26]。
α受体主要分布在膀胱颈及括约肌，通过松弛尿道及膀胱颈部平滑肌以达到降低尿道压力作用，从而使尿液顺利排出。α受体阻滞剂主要用于治疗神经源性膀胱括约肌功能亢进及DSD，但目前报道其临床效果差别很大。Kroll等[27]在用多沙唑嗪治疗14例逼尿肌漏尿点压>40 cmH2O的患儿后发现治疗前后漏尿点压力及漏尿点容积无显著变化。除此以外，在一项随机试验中Homsy等[28]随访坦索罗辛(Tamsulosin)治疗的135例神经源性膀胱逼尿肌漏尿点压力高的患儿时发现，尽管有51例(37.8%)患儿的逼尿肌漏尿点压力有改善，但与安慰剂组变化相比差异无统计学意义。值得注意的是，在这些研究中儿童应用α受体阻滞剂的并发症发生率很低，主要有低血压和嗜睡等，因此，仍需更多临床研究证实α受体阻滞剂在治疗儿童神经源性膀胱的效果[29,30]。
胆碱能类药物如氯贝胆碱(Bethanechol)可以兴奋胆碱能受体，增强逼尿肌收缩力，促进膀胱排空。但在成人和儿童目前尚无应用于临床治疗的报道[31]。另外研究表明大麻素可改善膀胱逼尿肌的收缩力，但仍属于临床前研究阶段[32]。
目前国内外通过药物增加神经源性膀胱出口阻力的报道较少，最新欧洲泌尿外科指南不推荐使用药物治疗神经源性压力性尿失禁[19]。
药物治疗是神经源性膀胱重要的辅助治疗方法。抗胆碱能类药、BTX-A和近年来应用于临床的β3肾上腺素激受体激动剂主要应用于NDO，其中抗胆碱能类药最为常用，而后二者应用于儿童的研究仍然有限。另外可以通过改变抗胆碱能类药物吸收途径和口服缓释剂型减少并发症。α受体阻滞剂是治疗神经源性膀胱括约肌功能亢进及DSD的主要药物，但临床治疗效果差异很大。因此，未来仍需要更多临床研究证实各种药物在治疗小儿神经源性膀胱中的安全性和有效性。
