Wiskott－Aldrich综合征(WAS)相关疾病是一类由WAS基因突变引起的X连锁隐性遗传病，包括WAS、X连锁血小板减少症(XLT)和X连锁中性粒细胞减少症(XLN)。本类疾病的主要临床特点为湿疹、血小板减少及免疫缺陷。该病可导致严重并发症，因此应早期诊断、早期治疗。严重患者需进行异基因造血干细胞移植。
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Wiskott－Aldrich综合征(WAS)相关疾病包括了WAS、X连锁血小板减少症(XLT)和X连锁中性粒细胞减少症(XLN)一组疾病，是儿童时期少见的一类先天免疫缺陷疾病。近年来随着基因测序技术的成熟及异基因造血干细胞移植(HSCT)的临床应用，该病的诊断和治疗有了很大进展。
WAS因最先由Alfred Wiskott(1937年)和Robert Aldrich(1954年)发现而得名。WAS是一种罕见的X连锁隐性遗传病，特点为湿疹、血小板减少、免疫缺陷及血性腹泻(继发于血小板减少)。因此，如同最初Aldrich描述的那样，WAS也可以称为湿疹－血小板减少－免疫缺陷综合征[1]。WAS在出生存活婴儿中的发病率为1/10 0000～1/1 0000[2]。
WAS基因位于X染色体(位点：Xp11.22－p11.23)[3]，编码由502个氨基酸组成的WAS蛋白。WAS蛋白仅表达在血细胞系中[4]。通常，WAS基因突变造成WAS蛋白表达量完全缺如或WAS蛋白短缺，患儿可出现典型WAS：血小板减少和小体积血小板，湿疹，由免疫缺陷导致的反复感染，自身免疫性疾病和恶性肿瘤发病率的增加[5]。若WAS基因突变造成WAS蛋白表达水平的下调而非缺如，则患儿出现XLT，主要特点为血小板减少，而湿疹和免疫缺陷则比较轻[6]。而发生WAS蛋白的GTP酶结合结构域(GBD)中的激活突变，则患儿表现为中性粒细胞减少症和不同类型的骨髓增生异常综合征，此病称为XLN[7]。
在WAS基因上已发现大约300个独立的突变位点[5]。最常见的突变类型为错义突变，其余依次是剪接位点突变、缺失突变、无义突变、插入和复合突变[8]。其中，大部分错义突变发生在WAS基因上1到4外显子，导致XLT；而GBD中的L270P、S272P以及GBD的C末端I294T突变则导致XLN；无义突变、插入、缺失及复合突变则散在分布于WAS基因上，导致WAS[9,10,11,12]。
WAS相关疾病患儿通常在婴儿时期发病。发病男童出现先天性血小板减少症(<70×109/L)及小体积血小板外，具有任何1条以下特点即可临床诊断该病[13]：(1)湿疹；(2)反复细菌或病毒感染；(3)自身免疫性疾病；(4)恶性肿瘤；(5)新鲜血标本发现WAS蛋白表达水平降低；(6)对多聚糖抗原的异常抗体反应和/或低同族血凝素；(7)WAS相关疾病的阳性母系家族史。分子遗传学检测发现WAS半合子致病突变是必要的确诊手段。
参照欧洲免疫缺陷协会(ESID)的推荐[14]和修订[13]，当男性患儿出现以下表现时，应当考虑诊断WAS：(1)血小板显著降低(<70×109/L)；(2)血小板体积减小(平均血小板体积小于实验室平均体积的2个s)；(3)婴儿或儿童早期出现反复细菌或病毒感染，或反复机会感染；(4)湿疹；(5)自身免疫性疾病；(6)淋巴瘤；(7)家族中有1个或1个以上母系相关的男性出现WAS相关表型或WAS相关疾病；(8)淋巴细胞异常：①T淋巴细胞亚群降低，特别是CD8＋T淋巴细胞比例和绝对计数降低；②自然杀伤(NK)细胞功能下降；③免疫球蛋白(Ig)水平异常：IgM降低，IgG正常或降低，IgA、IgE升高；④对多糖疫苗(如肺炎疫苗)无或低抗体应答。
男性患儿出现以下表现时应当考虑XLT[13]：(1)先天性血小板减少[(5～50)×109/L]；(2)血小板体积减小(<7.5 fL)；(3)无其他WAS临床表现；(4)家族中有1个或1个以上母系相关的男性出现WAS相关表型或WAS相关疾病；(5)流式细胞仪或Western blot检测发现WAS蛋白表达下降或缺失。
男性患儿出现以下表现则考虑XLN[13]：(1)反复细菌感染；(2)持续中性粒细胞减少；(3)出现无其他WAS临床表现的骨髓发育不良；(4)流式细胞仪或Western blot检测发现WAS蛋白表达正常。
女性患儿除了符合WAS相关疾病的临床特征外，分子遗传学检测应当有WAS基因的杂合致病突变。通常，女性WAS基因致病突变多为无症状携带者。女性携带者在极少数情况下可有临床症状：血细胞数量可随着正常或异常表达的WAS蛋白而变化[15]，或者X染色体失活偏移倾向于表达突变的等位基因[16]。
WAS相关疾病主要与特发性血小板减少性紫癜(ITP)相鉴别。二者均有血小板减少。儿童ITP通常是短暂的，至少有2/3的儿童ITP在6个月内可自然恢复[17]；而WAS无法自行缓解。ITP患儿通常由一次感染诱发，而WAS患儿则是反复感染。ITP患儿的血小板体积通常是增大的，而WAS患儿为小体积血小板。
确诊WAS的患儿，在发生严重感染、出血或自身免疫性疾病前，应尽早进行异基因HSCT[2]。小于2岁的WAS男童接受HSCT后被治愈的可能性超过90%[18,19]。若未得到成功的异基因HSCT治疗，WAS患儿一般仅能存活到8.0～14.5岁[20]。在HSCT前，有严重感染史或可能发生严重感染的患儿应当预防性应用抗生素，如甲氧苄啶＋磺胺甲
唑[30 mg/(kg·d)]。湿疹应积极局部应用糖皮质激素。严重湿疹或慢性腹泻患儿推荐使用水解奶粉或氨基酸奶粉。血小板减少的治疗手段比较局限，平时应加强教育，避免患儿创伤，尤其是头部损伤。患儿出现危及生命的出血时，可以紧急输注血小板；但应避免通过使用输注血小板的方法来保持血小板超过特定阈值，以免降低血小板紧急输注时的有效性以及增加移植排斥的风险[2]。自身免疫性疾病是WAS的严重并发症，应个体化地合理应用免疫抑制剂[2,13]。除HSCT外，目前国际上正开展针对WAS的基因治疗，其有效性及预后有待进一步研究[21]。
XLT的主要治疗方式目前存在争议，对仅有血小板减少和湿疹的XLT患儿进行HSCT显得过分冒险。尽管对患儿出现的症状进行保守治疗即可获得良好的长期存活率，XLT患儿仍有较高概率出现疾病相关的严重并发症。因此，是否进行HSCT需要进行个体化考虑[12]。XLN的治疗主要为应用粒细胞集落刺激因子(G－CSF)和合适的抗生素[13]。
WAS相关疾病的遗传方式是X连锁隐性遗传。若母亲为WAS基因致病突变的携带者，每次怀孕传递该致病突变给胎儿的概率为50%：男性遗传该致病突变将发病，女性遗传该致病突变则为携带者。若父亲为WAS基因致病突变者，该致病突变将传递给所有的女儿，而男童将不会遗传该致病突变。如果家族中已发现WAS基因致病突变，则有必要对有携带风险的亲属进行基因检测及有遗传风险的孕妇进行产前检测[13]。
