α1－抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种少见的遗传代谢性疾病，主要表现为血清α1－抗胰蛋白酶(AAT)缺乏。可因AAT水平下降，无法抑制弹性蛋白酶活性，导致肺组织破坏，或因错误AAT蛋白在肝细胞内的聚合导致肝损伤。血清AAT测定、AAT蛋白表型检测及SERPINA1基因等位基因的测定可明确诊断。AAT的补充治疗可以阻止或延缓患者肺组织的破坏，改善AATD预后。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
α1－抗胰蛋白酶缺乏症(Alpha－1－antitrypsin deficiency，AATD)是一种遗传代谢性疾病，主要表现为血清α1－抗胰蛋白酶(AAT)缺乏，可导致慢性肺和/或肝脏疾病。AAT是一种相对分子质量为52 000的α1糖蛋白，主要在肝脏合成并分泌入血液，最终进入肺泡，是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。正常情况下肺部的嗜中性粒细胞可产生一种弹性蛋白酶用于抵抗病菌侵袭、消化受损或老化的细胞，AAT可在较短时间破坏这种酶，从而防止其过度作用导致肺泡壁破坏。在AATD患者的肺部，由于AAT的不足，弹性蛋白酶持续工作，破坏正常肺组织，长此以往导致类似慢性阻塞性肺病等疾病发生。
AATD是一种常染色体共显性遗传(autosomal codominat inheritance)疾病，在不同性别间发病率无明显差异。造成AATD的SERPINA1基因位于14号染色体长臂(14q32.1)，目前已有120多个异常的等位基因被识别。蛋白酶抑制剂(PI)M是正常的等位基因，其他型式的等位基因可对AAT无影响，也可导致AAT产量降低或结构异常，常见的有缺陷的等位基因主要是PI*S和PI*Z，S型(E264V)可产生中低量的酶(50%～60%)，Z型(E342K)仅产生少量的酶(10%～20%)[1]。ZZ纯合子是严重AAT缺乏的最常见的基因型，临床上约有96%的相关疾病与此相关[2]，血清AAT水平极低，仅达正常的10%～15%，另外有少部分是SZ、SS、MZ杂合子，血清AAT水平为正常的35%～70%[3]。
流行病学调查显示，AATD可在全球范围发生，据估计全球约有1.9亿人携带AAT缺乏的基因型[3]，但75%的人群表现为轻度缺乏的MS基因型，未进展为AAT缺乏相关疾病的风险；24%为MZ或SS基因型，仅有可疑的潜在疾病风险；0.7%为SZ型，发生AAT缺乏相关疾病的风险升高；0.1%为ZZ型，可发生AATD。不同人种间基因型的分布差异较大，北欧高加索人种比例较高[4]，全球约60%的ZZ型分布在欧洲和北美，84%的SZ型也分布在此区域[3]。高加索人种的Z型等位基因携带频率为1∶25，出现AATD(ZZ型)的频率约为1∶2 000[5]，北美为1∶3 500，在非高加索人种中，Z型等位基因及重症AATD非常罕见。现有的流行病学资料显示，在日本、蒙古、中国人群中，S等位基因的频率为0～1/1 000，Z等位基因的频率为0～1/1 000。根据流行病学数据估计，在中国MS基因型的人群总数最高可达250万，但ZZ型在东亚地区罕见，在中国、印度尼西亚、日本及蒙古几乎很少发现[3]。
AATD可表现为肝病、肺病，或二者皆有。AAT基因发生单点突变后，AAT蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合。80%～90%的错误AAT蛋白被保留在肝细胞的粗面内质网中，可导致肝细胞损伤，并最终因ATT蛋白的毒性作用发展为肝硬化，同时血清AAT水平显著下降，无法抑制弹性蛋白酶活性，导致肺泡持续性破坏及肺气肿。
在生命最初的二、三十年，AATD主要表现为肝病，不同患者间的临床表现差异很大[6]。婴幼儿可有新生儿肝炎综合征，包括胆汁淤积性黄疸、皮肤瘙痒、喂养困难、体质量增加缓慢、肝大等，可出现总胆红素水平升高、血清转氨酶水平升高、低蛋白血症及凝血功能障碍。婴儿肝活检结果的差异很大，包括巨细胞转化、小叶性肝炎、显著脂肪变性、纤维化、肝细胞坏死、胆管缺乏或胆管增生[7]。年长儿童可能表现为无症状的慢性肝炎、生长迟滞、喂养困难或孤立的肝大、脾大。这些不同肝病的症状和体征只出现在50%以下ZZ型基因突变的儿童，这意味着大多数患者在儿童时期未能诊断AATD，在幼时出现危及生命的肝脏疾病的概率可能低于5%[8]，更多患儿基本正常，除了轻微而且没有临床症状的天冬氨酸转氨酶或丙氨酸氨基转移酶升高外，无其他肝脏受损的表现。但随着年龄的增加，罹患肝脏疾病的风险明显增加，成人可发展为伴或不伴肝硬化的慢性肝炎，AATD患者的血生化和组织病理学检查非常类似酒精性肝病，如果未接受特异性血清AAT测定，很有可能造成误诊。尸检显示40%～50%的年长AATD患者可以无临床症状，但肝脏病理检查呈现明显异常的肝脏损伤或肝硬化[9]。
典型的肺病主要出现在二、三十岁以后，临床症状包括持续性咳嗽、喘息、咳痰及气道高反应性，往往被诊断为哮喘。AATD患者的气道炎症和普通人群相比更为常见，嗜酸性粒细胞及中性粒细胞性炎症均可出现，临床表现具有很强的异质性，可有变应性鼻炎、哮喘、慢性支气管炎及支气管扩张等。AATD的遗传背景导致患者可早期出现肺气肿及气道梗阻，在最早的AATD报道中也提及支气管扩张的表现。此外，随着近年来慢性阻塞性肺病筛查的深入，更显示出气道疾病是AATD的主要表现[10]。其表现包括气促、喘息、运动不耐受、慢性咳嗽、咳痰、反复呼吸道感染、哮喘治疗无反应、长年过敏及支气管扩张。严重的AATD可表现为迅速进展的肺泡型肺气肿，且肺气肿主要集中在肺底部。尽管支气管扩张的表型多样，但柱状的支气管扩张更多见，且多发生在严重的AATD患者肺部小叶性肺气肿的区域，呈现静脉曲张状及囊状支气管扩张。儿童期起病AATD多表现为反复呼吸道感染，在严重病例中呼吸道感染迁延或进行性加重。描述AATD早期气道疾病的最好研究可能是来自瑞典的一项出生队列研究，这项研究开始于1972年，迄今已持续观察40余年，并发表了一系列的研究论文，研究发现，在30岁时，非吸烟的AATD患者可能表现为轻微咳痰(13%)、喘息(26%)症状，而吸烟者出现更加显著的咳痰(30%)、喘息(48%)症状[11]，有长期咳痰症状的患者肺功能情况更差[12]。
AATD的皮肤累及较罕见，患者可出现脂膜炎，表现为红色痛性皮肤结节或皮肤损害。也可出现血管炎表现。部分病例可存在严重的AAT缺乏，但并无明显临床表现。
"AATD"是一个实验室诊断而非临床诊断，受益于检验技术的进步，全球AATD确诊数量自2000年有明显增加[13]。AATD的诊断不能仅依靠临床表现及体格检查，其诊断的金标准包括表型分析或基因型分析。表型检查可通过蛋白电泳或液相色谱串联质谱法鉴定ATT的量和类型，通常可分辨出正常蛋白(M型)及特殊变异型蛋白(如Z型、S型)。基因检查可由测定SERPINA1等位基因明确。有些医师建议采用血清AAT水平检测作为初筛检查，AAT正常值为1.0～1.9 g/L，AAT越低，进展为肺气肿的风险越大，当AAT低于0.57 g/L时，存在肺损伤加速的危险。由于不同等位基因型的AAT水平不同，且AAT会受到肝功能及炎性反应的影响，单独诊断AATD的敏感性不高。如果血清AAT异常可进行"金标准"的检查。一旦确诊，建议患者的一级亲属也应进行AAT检查，以便早期发现疾病，进行早期干预或相关遗传咨询。此外，肝功能检查、肺功能检查、胸部及肝脏影像学检查可有助于疾病诊断和评估。
AATD早期常被误诊为哮喘或吸烟相关的慢性阻塞性肺病。当临床遇见无烟草及粉尘暴露史的早发肺气肿者，胸部影像学检查主要表现为肺底部过度通气，个体或家族中同时出现难以解释的慢性肝病和肺病，或存在考虑为脂膜炎的皮肤痛性结节时，需要警惕AATD的可能。
AATD是一种常染色体共显性遗传疾病，共显性意味着2个等位基因都会表达，并对表型有一定影响。MS、SZ、SS、MZ杂合子进展为AATD的风险较低，ZZ纯合子会发生AATD。当父母双方均为杂合子(如PI * MZ)，每胎有25%的概率患病(PI * ZZ)，50%概率携带但发病风险低(PI * MZ)，以及有25%的概率正常(PI * MM)。在罕见的病例中，父母一方是纯合子(PI * ZZ)，父母另一方是杂合子(PI * MZ)，每胎有50%概率是纯合子(PI * ZZ)。一旦家庭成员中确定存在致病性的SERPINA1基因变异，应对高危家族成员进行检查，以及对高风险的怀孕者进行产前检查。
AATD的治疗主要包括对症治疗及增补治疗。
对于存在肺气肿的患者，应予慢性阻塞性肺病的标准治疗：给予支气管扩张剂，必要时氧疗，并可予吸入性糖皮质激素及肺康复治疗等。考虑到肺部感染可使大量额外的白细胞进入肺部，一般建议对AATD患者的肺部感染进行早期积极抗生素治疗。重症肺气肿可导致肺过度充气和严重的呼气气流受阻，必要时可考虑行肺大泡切除术或肺减容术。经支气管镜放置单向支气管内膜瓣可减少空气滞留和肺气肿[14]。另有研究显示，对于ZZ基因型的患者行肺移植可成倍提高生存率[15]。AAT在肝细胞内的累积及异常降解可导致肝硬化，患者需接受相应肝病支持治疗，必要时行肝脏移植[16]。但并非所有AAT患者均会出现肝病，导致这一差异的原因至今尚不明确，对此原因进行深入研究可有望获得新的治疗方法。此外AATD患者需注意避免烟草及酒精暴露，并完成肝炎及流感等疫苗的免疫接种。
除常规治疗以外，对于AATD相关肺病还有特殊疗法，即AAT增补治疗[17]。通过每周静脉输注人混合血浆源性的纯化AAT，持续精准地提供外源性AAT以维持正常水平，达到肺部蛋白酶和抗蛋白酶的平衡，阻止或减缓肺部组织结构的破坏，可提高生存率，但对已造成的肺损伤无法逆转。增补治疗对于AATD相关的皮肤疾病坏死性脂膜炎也有作用[18]。目前使用不同产物及不同给药途径的增补疗法尚在研究中[19]。此外，基于基因水平的靶向治疗研究也在进行，通过载入基因片段可重表达正常AAT蛋白[20]。另一种研究方向是使用药物将异常AAT蛋白排出肝细胞，已有研究发现卡马西平可促进聚合的异常AAT蛋白降解，减轻肝脏纤维化[21]，自噬增强药物雷帕霉素在动物模型中也能促进异常突变的AAT蛋白降解，减轻肝损伤和肝纤维化[22]，目前已有增加自噬作用的药物的多中心研究正在进行，可能在AATD的治疗中有很大的应用前景。
