慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)特征为持续或反复指甲、皮肤、口腔或生殖道黏膜白色念珠菌感染，可由各种免疫内在缺陷引起。CMC可见于T淋巴细胞免疫缺陷病、高IgE综合征、白细胞介素(IL)－12p40和IL－12受体β1(IL－12Rβ1)缺陷、Caspase募集结构域9缺陷和自身免疫性多内分泌病念珠菌病外胚层发育不良。CMC的发病机制提示IL－17A、IL－17F、IL－22免疫受损。常染色体隐性遗传IL－17RA缺陷，显性负调节的IL－17F突变是孤立的CMC(CMCD)的病因。近一半的CMCD患者由功能获得性信号转导和转录活化子1突变所致。患者还有细菌感染、病毒感染、自身免疫和炎症疾病等，提示具有广阔的临床异质性。
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慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)特征为持续或反复的指甲、皮肤、口腔或生殖道黏膜的白色念珠菌感染[1]，可由免疫的各种缺陷引起，可以是T淋巴细胞缺陷患者多种感染中的一种。显性负调节的信号转导和转录活化子3(STAT3)缺陷[2]所致常染色体显性遗传(AD)高IgE综合征患者表现为肺和皮肤的金黄色葡菌球菌感染和CMC，产生白细胞介素(IL)－17A和IL－22的循环T淋巴细胞明显减少，对IL－6、IL－21、IL－23反应受损。常染色体隐性遗传(AR) IL－12p40[3]或IL－12Rβ1[4]缺陷患者除了受累呈孟德尔遗传的分枝杆菌病(MSMD)，偶有较轻的CMC，一些患者产生IL－17A和IL－22的循环T淋巴细胞减少。AR Caspase募集结构域9(CARD9)缺陷患者除了受累CMC，还表现为皮肤真菌病和侵袭性白色念珠菌感染[5]。自身免疫调节因子(AIRE)缺陷患者除了受累CMC，还表现有针对IL－17A、IL－17F和IL－22的高滴度中和抗体[6]。孤立的CMC(CMCD)代表孤立的CMC感染，不具有其他感染或自身免疫征象。2011年Puel等[7]证实AR IL－17RA缺陷和显性负调节的IL17F缺陷可导致CMCD。后续研究表明一半的CMCD由功能获得性STAT1(gain－of－function STAT1)缺陷引起。现阐述gain－of function STAT1突变的发病机制、分子特征、临床表现、实验室发现、治疗及预后和鉴别诊断等，为临床工作提供相关信息。
STAT1是DNA结合因子，调节特异基因转录。干扰素(IFN)－γ刺激导致STAT1在Tyr701位点磷酸化，诱导同源二聚体化形成γ活化因子(GAF)，后者转移入细胞核。GAF与γ活化序列结合诱导靶基因转录。相反，IFN－α/β刺激诱导STAT1和STAT2的磷酸化，导致IFN刺激基因因子3复合体(ISGF3)形成，包括STAT1－STAT2－IRF9，ISGF3诱导靶基因的IFN刺激反应元素基序(ISRE)。GAF介导的IFN－γ反应对于针对细胞内微生物和一些病毒的免疫是重要的，ISGF3介导的IFN－α/β反应对大部分病毒免疫是重要的。2011年Liu等[8]用全外显子测序方法在20个家系47例CMCD患者中找到12种杂合的STAT1突变，该类突变为功能获得性，对细胞因子刺激的STAT1依赖的细胞反应增强，甚至对主要活化STAT3的细胞因子的反应也增强，如IL－6和IL－21，主要位于coil－coil结构域，活化的STAT1核内的去磷酸化受损。针对抑制IL－17的STAT1依赖的细胞因子IFN－α/β、IFN－γ和IL－27反应增强，对诱导IL－17的STAT3依赖的细胞因子IL－6和IL－21的STAT1活化增强，二者共同阻止产生IL－17A、IL－17F和IL－22的T淋巴细胞发育。因此，gain－of－function STAT1位点通过损伤IL－17免疫来引起AD CMCD。基因组连锁分析在其他CMC患者中也有同样发现[9]。产生IL－17的T淋巴细胞受损的具体机制不清，基于鼠模型，一种机制是INF－α/β、INF－γ和IL－27可强烈抑制产生IL－17的T淋巴细胞产生。另一种机制可能是，STAT1将正常依赖于STAT3的信号分流，下游IL－6、IL－21、IL－23均为IL－17细胞的强力诱导剂。
STAT1位于2q32.2，具有25个外显子，前2个外显子不具备转录功能。包括氨基端(NTS)、盘卷线圈结构域(CCD)、DNA结合结构域(DBD)、连接结构域(L)、SH2结构域、尾端结构域(TSD)及跨活性结构域(TAD)。基本均为错义突变。62%位于CCD，35%位于DBD，1%位于TSD，1%位于NTS结构域，1%位于SH2结构域[10,11]。
自2011年AD STAT1基因鉴定以来，最大宗的、详细的世界范围内患者资料见于2016年报告，共纳入274例患者，平均年龄22岁(1～71岁)，98%有CMC，平均出现年龄为1岁(0～24岁)[12]。仅有6例无CMC，但也不是完全无症状，1例有侵袭性真菌感染，5例有侵袭性细菌感染，4例有甲状腺功能低下，1例有脑动脉瘤，其中3例有家族史。74%的患者有细菌感染，47%有下呼吸道感染，包括经常反复的大叶性肺炎、支气管炎和/或间质肺炎。常见病原为肺炎双球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌。44%有反复或慢性鼻窦炎和中耳炎。28%有反复皮肤感染，病原主要为金黄色葡萄球菌。6%有分枝杆菌感染，肺感染主要是结核分枝杆菌和环境分枝杆菌，皮肤和淋巴结炎由卡介苗(BCG)或环境分枝杆菌引起，BCG、结核分枝杆菌和环境分枝杆菌可引起播散性感染。38%有病毒感染，包括系统性或非典型或反复皮肤黏膜病毒感染。32%有反复皮肤黏膜病毒感染，主要病原为单纯疱疹病毒和水痘－带状疱疹病毒。7%有严重水痘，12%有儿童期带状疱疹，其中58%反复。12%有反复传染性软疣和疣。8%有严重系统性病毒感染，巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)是最常见病原。不可控制的CMV血症及器官受累，包括视网膜炎、溃疡性消化系统感染、肺感染和脑炎。1例患者有播散性腺病毒(ADV)和EBV感染。慢性活动性EBV感染不严重，不需要特殊治疗。严重疱疹病毒6型和细小病毒导致严重脓毒症或噬血细胞综合征，1例出现BK病毒尿路感染伴功能受损。2例出现活病毒疫苗导致的疾病(水痘和麻疹)。2例出现丙型肝炎导致肝硬化。43%具有临床自身免疫特征和/或自身免疫抗体。37%具有临床免疫特征，19%具有1个以上自身免疫疾病，大部分与甲状腺有关，其他包括1型糖尿病、皮肤疾病(白癜风、斑秃、鱼鳞病)、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、恶性贫血、乳糜泻、自身免疫性肝炎、溶血性贫血、自身免疫血小板减少、强直性脊柱炎、多发性硬化、炎症性肠病(克罗恩病、淋巴浸润肠病、溃疡性结肠炎)等。20%检测到抗体但无临床症状，主要为抗核抗体和抗甲状腺抗体。6%具有动脉瘤，表现为出血、腹痛或神经系统症状。82%位于脑血管系统，脑外血管动脉瘤位于腹主动脉、髂动脉、肺动脉。其他神经特征包括脑血管炎、癫痫、多神经病、多发性硬化、偏瘫及认知障碍。5.8%有皮肤、胃肠道、喉部肿瘤，大部分为鳞状细胞癌，其他为黑色素瘤和急性白血病。
R274Q转染STAT1缺乏的纤维肉瘤细胞，在IFN－α、IFN－γ或IL－27刺激下，γ活化序列(GAS)依赖的报告基因转录活性呈2、3倍增强，STAT1磷酸化呈高水平，GAS结合活性增加，STAT1靶基因CXCL9和CXCL10转录增加。患者EBV－B或皮肤成纤维细胞在IFN－α、IFN－γ或IL－27刺激下STAT1磷酸化增强，GAS结合活性增强。在IL－6和IL－21刺激下患者GAS活性增强。
佛波酯(PMA)－离子霉素刺激12 h，82%的患者循环内产生IL－7A的T淋巴细胞计数和IL－7A水平降低，白色念珠菌刺激出现率为40%。49%的记忆B淋巴细胞降低，38%的IgG2降低，50%的IgG4降低。
74%的患者需要长期抗真菌治疗，通常是系统性治疗。氟康唑是最常用的一线药物，其次为伊曲康唑和泊沙康唑。39%长期治疗患者对至少1种抗真菌药物耐药，间断治疗患者中为15%，对于1种抗真菌药物耐药出现率为10%。98%的患者对三唑类抗真菌药耐药。大部分患者需二线或三线药物，如伏立康唑、棘白霉素、特比萘芬或两性霉素B脂质体。国外文献报道有5例患者行干细胞移植，3例死亡，1例源于持续性嗜血细胞综合征，1例源于播散性CMV感染，1例源于间质性肺病。12%的患者出现生长不良，11%的患者出现继发性消化道并发症，如吞咽困难或食管阻塞。21%的患者出现支气管扩张和囊性变。12%的患者死亡，其中38%是因为严重感染，如播散性BCG、组织胞浆菌、球孢子菌和CMV、金黄色葡萄球菌脓毒症和细菌性下呼吸道感染、动脉瘤所致颅内出血等。侵袭性感染、脑动脉瘤和肿瘤是预后不良的危险因素，60岁患者存活率为31%[12]。
临床表现为MSMD。不同的STAT1杂合突变与IFN－γ反应受损而非缺失有关。STAT1也被IFN－α/β反应所需要。患者STAT1位点对2个信号通路来讲是无功能的：STAT1同源二聚体(GAF)和STAT1－STAT2－IRF9异源三聚体(ISGF3)的活化。然而，在杂合细胞，STAT1突变对GAF活化是显性的(通过负显性)，但对ISGF3活化是隐性的(不伴负显性甚至不伴单倍型不足)。换句话说，STAT1杂合突变导致患者细胞对IFN－α/β反应正常(对于ISGF3)，但对IFN－γ反应异常(对于GAF)[13]。
患者同时具有分枝杆菌和病毒感染敏感性。患者细胞对IFN－γ或IFN－α/β均不反应，对IFN－γ和IL－27反应也受损。预后不良，患者不经移植治疗均死亡。部分型AR STAT1缺陷患者具有较轻的细菌和病毒感染。AR STAT1患者敏感的病毒谱广泛，包括疱疹病毒1(HSV－1)感染，可引起HSV－1脑炎[14]。
最初于1966年被描述为Job′s综合征，表现为湿疹和反复葡萄球菌皮肤和肺感染。于1972年，IgE升高被加入该综合征。这些患者还具有躯体特征，如特征面容。感染谱相对窄，主要是几种细菌和真菌，包括金黄色葡萄球菌和白色念珠菌。高IgE、抗体合成受损、中性粒细胞趋化缺陷见于一些患者。负显性STAT3突变为AD高IgE综合征的病因。由于散发病例均由新生突变引起，这些位点的临床传递是完全的。大部分是位于SH2结构域或DNA结合结构域的错义或框内缺失突变。这些突变内在是失功能的，但通过负显性的方式导致STAT3功能受抑制。
IL－12/IL－23或IFN－γ轴缺陷患者具有对分枝杆菌的敏感性，又被称为具有孟德尔遗传的分枝杆菌病，病原包括弱毒力的BCG和环境分枝杆菌，也包括强毒力的沙门菌和结核分枝杆菌。24%的IL－12Rβ1缺陷患者具有CMC。缺陷的IL－23信号损伤Th17细胞维持和IL－17信号，可能是CMC高敏感的原因。
自身免疫性多腺体综合征1型特征为存在3个主要临床症状中的2个：Addison病，和/或甲状旁腺低功能，和/或甲状腺低功能。由位于21q22的AIRE的纯合或复合杂合突变引起。AIRE主要由胸腺髓质上皮细胞表达，上调组织特异的基因表达，参与自身反应T淋巴细胞的阴性选择。早发、持续的CMC是常见特征。抗－IFN自身抗体对APECED具有高度特异性，可能影响CMC发病机制。针对IL－17F、IL－22的自身抗体与CMC相关甚至早于CMC出现，抗IL－17A抗体出现频率相对低。
CMCD代表一组异常，患者表现为持续或反复皮肤、指甲和黏膜念珠菌感染，几乎均为白色念珠菌，少部分为金黄色葡萄球菌感染，不伴自身免疫特征，很少发展为念珠菌脓毒症或器官念珠菌病。AR IL－17RA缺陷和AD IL－17F为致病机制，前者是完全性的，针对IL－17A和IL－17F的细胞反应完全缺失，后者是部分性的，含有IL－17F的同源或异源二聚体具有受损的而非缺陷的活性。提示IL－17A和IL－17F对针对白色念珠菌的黏膜免疫至关重要，但很大程度上是丰富的。
