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半乳糖血症是一种潜在致死性疾病，主要表现为出生后1周喂养困难、黄疸、呕吐、肝衰竭、出血倾向和脓毒症，常导致新生儿期死亡[1]。半乳糖代谢过程中半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶、半乳糖尿苷二磷酸-4-表异构酶的任何一种酶先天性缺陷均可致半乳糖血症，其中以半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GALT，EC2.7.7.12)缺陷所致常染色体隐性遗传代谢性经典半乳糖血症(OMIM#230400)较常见[2]。目前，国内对半乳糖血症相关报道不多，有基因检测结果的报道非常有限[3]。为加深对半乳糖血症的认识，早发现、早诊断、早治疗，改善半乳糖血症患儿的预后。现报道以慢性腹泻为首发表现，GALT基因检测c.982C>T(p.R328C)/c.1064C>T(p.A355V)复合杂合突变的经典半乳糖血症患儿1例。
患儿，女，3个月零5 d，因反复腹泻伴腹胀2个月余入院。患儿出生后15 d无明显诱因下出现腹泻，黄稀水便6～7次/d，伴腹胀，渐加重，当地医院诊断为"急性腹泻病、中度贫血"给予相应治疗，腹部CT提示腹腔积液，转诊至当地妇幼保健院给予清蛋白支持治疗1周后，患儿腹泻好转，黄糊便3～5次/d，腹胀减轻，腹腔积液基本消失，贫血仍持续存在。15 d前患儿腹泻次数增加至7～8次/d，逐渐出现腹胀，4 d前开始出现咳嗽，阵发性连声咳，咳嗽剧烈，无气喘及呼吸困难，当地医院抗感染治疗3 d，患儿仍有频繁咳嗽、腹泻，精神萎靡，入院前1 d开始出现发热，体温39 ℃，热型不规则，口服退热药能降至正常，转南京医科大学附属儿童医院进一步治疗。患儿出生后母乳喂养，病程中无抽搐，无皮疹，饮食差，哭闹不安，大便外观黄稀，小便外观未见异常。查体：体温38.7 ℃，脉搏(P) 147次/min，呼吸(R) 38次/min，血压(BP) 108/55 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体质量5.5 kg。发育正常，营养中等，全身皮肤未见明显黄染，神志清，烦躁不安，呼吸稍急促，未见明显吸气性三凹症，全身皮肤无皮疹，浅表淋巴结无肿大。面色口唇无发绀，咽部充血，扁桃体无肿大，颈软，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心音有力，心律147次/min，律齐，心前区可闻及SM 2/6级杂音，腹软，肝右肋下5.0 cm，质中等，脾肋下1.0 cm，软，四肢活动可，肌力、张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：血常规：白细胞13.66×109/L，中性粒细胞0.233，淋巴细胞0.662，血红蛋白73 g/L，血小板259×109/L，C反应蛋白<8 mg/L。血生化：总胆红素37.55 μmol/L，结合胆红素18.64 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶6 U/L，天冬氨酸转氨酶50 U/L，谷氨酰转氨酶23 U/L，总蛋白33.9 g/L，清蛋白23.1 g/L，球蛋白10.8 g/L，尿素<1.8 mmol/L，肌酐80 μmol/L，血钾：3.73 mmol/L，钠：137.6 mmol/L，氯：105.0 mmol/L，钙：1.11 mmol/L。血气分析：pH：7.564，二氧化碳分压：27.2 mmHg，氧分压：127 mmHg，实际碱剩余(ABE)：2.3 mmol/L，HCO3：26.8 mmol/L，氧饱和度：100.7%，Hb：71 g/L。乳酸：2.1 mmol/L。胸部CT＋全腹平扫：两侧肺炎，胸腺偏小，腹水。入院诊断：(1)慢性腹泻病；(2)重症肺炎；(3)低蛋白血症；(4)腹腔积液；(5)中度贫血；(6)先天性心脏病？入院后换用100%游离氨基酸特殊配方营养粉；拉氧头孢抗感染；补充清蛋白、输血、补液支持治疗；完善相关检查：大便分析、大便培养、凝血功能、心脏彩超。入院后大便分析：正常；轮状病毒抗原：阴性；大便培养：阴性；凝血功能：凝血酶原时间22.3 s，凝血酶时间22.5 s，部分凝血酶原时间67.9 s，国际标准化比值1.87；铁蛋白：1 254.3 μg/L；骨髓学检查：增生性骨髓象；心脏彩超：心内结构及心功能未见明显异常。经以上积极治疗患儿无呕吐、腹泻，无咳嗽、发热，胃口好转，腹胀缓解，小便正常。肝脏中度肿大，为明确原因行肝脏遗传代谢性疾病基因检测。
抽取患者及其父母、姐姐外周静脉肝素抗凝血3 mL，送北京信诺佰世医学检验所，进行肝脏遗传性疾病全基因检测。外周血标本DNA抽提前，患儿监护人填写知情同意书，本研究获南京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：201703071)。检测结果显示患者GALT基因982位(外显子10)上的C转变成了T，这一碱基改变导致GALT蛋白的第328位氨基酸由精氨酸(Arg)变成半胱氨酸(Cys)，导致剪切位点改变，为已知致病突变(HGMD CM110770)。GALT基因1064位上(外显子11)的C转变成了T，这一碱基改变导致GALT蛋白的第355位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成缬氨酸(Val)，为一新突变，PolyPhen-2(http：//genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)和Mutation Tester (http：//www.mutationtaster.org/)均预测为致病性突变。新突变p.A355V处于不同物种中的保守区域。SIFT (http：//sift.jcvi.org/)预测A355V错义突变对GALT蛋白功能和二级结构影响SIFT得分为0.00(如果分数≤ 0.05，预测氨基酸替代为损伤)，导致蛋白质功能恶化。家族谱系分析DNA测序的结果完成后，患者二代的家族系谱分析(图2)显示先证者新突变．c.1064C>T来源于母亲，c.982C>T突变为已知致病突变。父亲和姐姐均正常。
注：A：错义突变c.982C>T(p.R328C)；B：错义突变c.1064C>T(p.A355V) A：missense mutation c．982C>T(p.R328C)；B：missense mutation c．1064C>T(p.A355V)
婴儿慢性腹泻病，临床病因复杂，多见于消化道感染后吸收不良综合征、牛奶或豆类蛋白过敏、继发性双糖酶缺乏，常导致营养不良、贫血，影响生长发育。本研究中患儿以慢性腹泻为首发临床表现，病程中伴贫血、低清蛋白血症、肝脏肿大，病程迁延不愈，出现肺部感染而入院。入院后换用100%游离氨基酸特殊配方营养粉后腹泻好转，临床症状改善。但因持续肝脏肿大而进行遗传代谢性肝脏疾病全基因检测，发现患儿GALT基因为c.982C>T/c.1064C>T复合杂合突变，均为错义突变，诊断为经典半乳糖血症。GALT基因位于染色体9p13，包含11外显子。西方国家最常见的8种GALT突变包括p.Gln188Arg、p.Ser135Leu、p.Lys285Asn、p.Leu195Pro、p.Tyr209Cys、p.Phe171Ser、c.253-2A>G和一个5 kb大片段的缺失。这些突变在亚洲包括日本和中国病例中尚未见报道。本研究中患儿c.1064C>T为首次报道错义突变，p.A335V突变预测将导致GALT蛋白功能恶化。国外研究结果亦表明大部分半乳糖血症的基因突变类型都为错义突变，错义突变究竟通过何种机制消减了GALT基因产物的活性[4]。目前学术上有2种主要观点，一种是降低或使酶活性缺失，另一种为形成不稳定的多肽链(蛋白)。西方白种人中常见的为Q188R型基因突变，此突变影响该酶蛋白的活性中心(催化区)，该活性中心为酶蛋白进化中的保守区域，这些部位对于GALT的功能起着重要的作用[5]。
经典半乳糖血症发病率中国约1/50万，日本约1/100万[6]。在西方国家的发病率为1/1.4万～1/8.0万，远高于已报道亚洲人群的发病率[7]。乳类食品中含有大量乳糖，肠道中在乳糖酶的作用下被水解为半乳糖和葡萄糖，两者均经小肠吸收进入血液循环。在肝脏中，半乳糖先后在半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶和半乳糖尿苷二磷酸-4-表异构酶的作用下，最终代谢为1-磷酸葡萄糖，变为葡萄糖和能量被组织利用。半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸在肝脏积聚而引起肿大，肝功能受损；在脑中积聚，可引起运动和智力障碍；在肾和肠组织积聚可导致蛋白尿和腹泻；血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖，出现低血糖症；另外，晶体内半乳糖增多，产生半乳糖醇，影响晶状体代谢而致白内障[8]。大多数患儿出生时看似健康，但是进食母乳或配方奶后迅速出现症状，不经治疗的儿童常常死于新生儿期。目前国内还没能对新生儿进行广泛的半乳糖血症的筛查，对于早期进食后出现黄疸、呕吐、腹泻、肝脏肿大的婴儿需高度警惕半乳糖血症的可能性，早期检测，尽早给予饮食干预，防止疾病恶化，迅速改善临床症状。
目前，治疗半乳糖血症缺乏特异性的药物，对半乳糖血症防治最主要和最有效的方法是饮食治疗。自从1935年限制饮食中半乳糖已经成为经典半乳糖血症主要的治疗原则。替代配方粉主要为大豆配方，要素配方也可用于代替治疗。要素配方半乳糖含量低于大豆配方，对近期诊断的经典半乳糖血症，给予要素配方可以显著下降红细胞内1-磷酸半乳糖[9]。100%游离氨基酸特殊配方营养粉作为一种要素配方营养粉，不含有乳糖，可以迅速改善半乳糖患儿的症状[10]。此外还要回避某些含有乳糖的水果、蔬菜，如西瓜、西红柿等[11]。
总之，对于慢性腹泻婴儿应注重与半乳糖血症的鉴别诊断，早期诊断和处理对患儿的预后至关重要。
