随着临床认识的深入以及检查手段的进步，儿童原发小肠淋巴管扩张症发病人数有逐渐增加的趋势，病因以淋巴管先天发育畸形最为常见，蛋白丢失性肠病是其主要的临床特征，除内镜、组织学外，淋巴核素显像已经成为淋巴管扩张症常用的检查手段，尤其适用于婴幼儿。淋巴管扩张症的治疗主要是中链三酰甘油饮食、对症治疗、药物、外科手术。应重视患儿的长期管理及随访。
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小肠淋巴管扩张症(intestinal lymphangiectasia，IL)是一种少见的，以弥散或局限的小肠黏膜层、黏膜下层甚至浆膜层淋巴管扩张为主要特征的疾病，由于淋巴回流障碍，淋巴液淤滞在扩张的淋巴管内，淋巴管迂曲甚至破裂形成黏膜淋巴瘘或浆膜淋巴瘘，淋巴液漏入肠腔或腹腔，淋巴液中含有的清蛋白、球蛋白、乳糜微粒、脂溶性维生素、淋巴细胞随之丢失，从而引起一系列临床症状，是蛋白丢失性肠病中最具代表性的疾病。1961年Waldmann等[1]第1次对该病进行了系统描述。2016年Alshikho等[2]通过多种检索途径及检索词汇在1965年至2015年共检索到180例IL，25～59岁占40%，男女比例为1.28 ：1.00，90%为散发病例，10%显示家族聚集现象，美国、意大利、英国、日本、中国排在病例数的前5位。蒋晓芸等[3]收集1979年至2010年国内文献，共发现56例IL，18～60岁占66%，男女比例为1.24 ：1.00。IL分为原发小肠淋巴管扩张症(primary intestinal lymphangiectasia，PIL)及继发肠淋巴管扩张症2种类型。PIL多见于儿童，现给予重点介绍。
PIL在临床上比较少见，迄今为止尚未见患病率及发病率资料，流行情况也不清楚。截至2008年以前报道病例不足200例[4]，之后的报道多为个例，尚无新的统计资料[5]。从已有病例看，PIL无种族差异，男性稍多于女性，大多在3岁前诊断，成人也有报道[6]，文献报道最小年龄为1例新生儿期起病的早产儿[7]，最大发病年龄为70岁[8]。墨西哥国家儿童胃肠病中心1992年1月至2012年9月20年研究仅发现4例PIL，年龄9个月～3岁[9]。首都医科大学附属北京儿童医院于2007年至2015年共发现了47例PIL，<1岁29例，占67%[10]。
PIL的发病机制尚不清楚，目前主要认为是淋巴管先天畸形或发育不良造成了淋巴回流受阻，淋巴管内压力升高，肠淋巴管扩张。另外基因及免疫异常可能与淋巴发育相关，如VEGFR3、PROX1、FOXC2、SOX18等基因[11]。已知有5个基因综合征von Recklinghausen、Turner、Noonan、Klippel-Trenaunay、Hennekam可能与PIL相关[12,13,14,15]，CCBE1基因突变已被证实是Hennekam综合征发生淋巴管扩张症的致病基因。黄甲综合征及自身免疫性多腺体病Ⅰ型也可能与PIL相关[16]。
PIL既可以慢性持续或反复发作，也可以一直无症状，直到老年才发病。临床表现轻重不一，水肿是PIL的显著特征，一般由于低清蛋白血症造成的，呈可凹性，多位于下肢，严重时颜面部、会阴部、阴囊也可出现。淋巴水肿少见，但对于诊断IL更有意义，淋巴水肿多位于足踝及小腿，外生殖器也可以见到，表现为非可凹性，因为皮肤增厚纤维化，故很难将第二足趾背的皮肤提起，这种表现称为"stemmer′s征"[4]。腹水、胸水、心包积液很常见，曾有胎儿超声发现腹水，出生后经内镜活检确诊为PIL的报道[17]。
其他主要症状包括间断或持续性腹泻、腹痛、呕吐、乳糜渗出、体质量下降、生长迟缓、脂溶性维生素缺乏、贫血、低血钙、手足搐搦等[18]。相对少见的症状有骨质疏松[19]、消化道出血[20,21,22]、溶血尿毒综合征等[23]，也有肠梗阻需要肠切除的报道[24]。铁缺乏较常见，尽管PIL病变位于小肠，仍不能确定PIL贫血是由于铁吸收不良所致[25]。危及生命的并发症有严重的电解质紊乱、浆膜腔积液，如心包积液或胸腔积液等。
由于淋巴液的丢失可出现低清蛋白血症、低丙种球蛋白、淋巴细胞减少，后两者降低可造成细胞免疫及体液免疫缺陷，因此容易合并感染[26,27]。成人PIL有引起隐球菌脑膜炎、骨髓炎、链球菌脓胸的报道[28,29,30,31]。但出现严重脓毒症少见。PIL患儿可出现多发的皮肤疣，与免疫缺陷有关[32,33]。沈惠青等[34]曾报道13例PIL患儿，其中12例存在感染，除了常见的呼吸道感染外，比较特殊的有下肢蜂窝织炎、脓毒症、深部真菌感染、蓝氏贾第鞭毛虫感染等，说明感染是儿童PIL较突出的症状，这点与成人PIL临床特点不尽相同。
有少数报道PIL与淋巴瘤相关，但目前仍不清楚，淋巴瘤的发生是偶发的还是与PIL相关？有研究发现从诊断PIL到确诊淋巴瘤时间长达39～40年[35]。
由于内镜检查的普及，有研究发现内镜及组织学检查已经发现IL典型病变持续长达1年，而临床上仍未出现吸收不良的症状，原因不清，可能与病变范围局限及机体代偿能力有关[36]。
常见的实验室异常指标有外周血淋巴细胞绝对计数降低、轻度贫血、红细胞沉降率增快，清蛋白及免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM明显降低，CD4明显降低，转铁蛋白及纤维蛋白原轻度降低，同时PIL大多合并严重的电解质紊乱，如低钾、低钠、低钙等，大便检验正常或脂肪含量增加。
低蛋白血症可以由不同疾病引起，如果患儿无肾脏疾病及饮食匮乏引起的营养不良，出现以上症状和检查结果时就应该怀疑蛋白丢失性肠病。但需要一定的检查手段来证实。α1抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，α1-AT)清除率就是其中之一，α1-AT的相对分子质量与清蛋白接近，不会在肠道分泌或重吸收，以原型随大便排出体外。所以分别测定血清和大便α1-AT水平，计算清除率，可反映肠道有无蛋白丢失增加的情况[4]。但是这个检测方法有以下缺点：(1)因为α1-AT可以在胃内被胃酸降解，所以胃酸的变化会影响检查结果；(2)新生儿胎粪中含有较高α1-AT，可能出现假阳性[37]，故新生儿不适用；(3)肠出血时α1-AT清除率增加，检查结果也不可靠[38]；(4)α1-AT清除率升高还可以见于任何上皮细胞完整性被破坏的情况，如感染时α1-AT清除率会升高；(5)该检查不能确定蛋白在消化道丢失的具体部位。综上所述，这个检查方法在临床应用受到一定的限制。目前不少有关蛋白丢失性肠病的临床研究并未采用这一方法，朱丽明等[39]报告61例蛋白丢失性肠病患儿，其中37例采用人血清蛋白(99Tcm-HSA)核素显像诊断，无一例测定α1-AT。而朱晶晶等[40]报道77例蛋白丢失性肠病患儿，31例采用了99Tcm-HSA核素显像诊断，使用α1-AT确诊的仅2例。
99Tcm-HSA核素显像已经成为蛋白丢失性肠病的重要检测方法，具体方法是静脉注射99Tcm-HSA后，分别于10 min、1 h、2 h、3 h、6 h、24 h行腹部静态显像，如果肠道显影增多提示血液中清蛋白经肠道漏出，即存在蛋白丢失性肠病，该方法具有较高的敏感性和特异性，而且可以确定蛋白漏出的部位[41,42]。Halaby等[43]在18例疑诊蛋白丢失性肠病患儿中12例99Tcm-HSA阳性。Chiu等[44]使用99Tcm-HSA诊断蛋白丢失性肠病，敏感性为96%，特异性为100%，但这种方法只能确定是蛋白丢失性肠病，而不能确定是IL，因为炎症性肠病(IBD)、过敏性紫癜、嗜酸性粒细胞性胃肠炎等蛋白丢失性肠病均可以出现阳性结果。
99Tcm-DX主要用于淋巴显像，具体方法是于双足皮下注射99Tcm-DX，分别于10 min、1 h、3 h和6 h采集全身影像，正常情况下，99Tcm-DX经皮下注射后，由淋巴系统转运，经乳糜池、胸导管进入静脉循环。如果存在IL，99Tcm-DX经肠干逆流进入扩张的淋巴管，并随淋巴液漏出到肠腔或腹腔，此时肠道就会出现核素显影，提示99Tcm-DX经肠道淋巴管漏出到肠腔内，从而证实IL诊断。文哲等[45]对68例疑诊IL进行肠淋巴核素显像检查，并与对照组进行比较，结果显示99Tcm-DX诊断IL的敏感性为70.0%，特异性为94.1%，阳性预测值为91.3%，阴性预测值为78.0%。99Tcm-DX不仅有助于IL诊断，还有一个优势是能够显示下肢、盆腔、腹部、胸腔淋巴回流情况，判断是否存在淋巴管畸形。
文哲等[46]建议联合应用99Tcm-DX和99Tcm-HSA联合诊断IL，即能确定肠蛋白丢失，也能确定是否经肠淋巴管丢失，提高了诊断的准确性。近年来，淋巴管疾病影像研究快速发展，在推进淋巴管疾病临床研究、提高淋巴管疾病的诊断水平上起重要作用。
影像学检查对于诊断PIL无特异性，但可以评估PIL小肠、肠系膜、胸导管情况，对于除外肿瘤、结核等其他疾病也具有重要意义[47]。B超检查提示小肠壁增厚、皱褶肥大、肠系膜水肿及腹水、淋巴结大；钡剂造影可观察到小肠壁皱襞增厚(叠币征)，边缘毛刺样，肠间距增宽，伴有颗粒样结节状充盈缺损；CT可见晕轮征(halo sign)，由低回声的内环(肿胀黏膜下层)及高回声的外环(肌层浆膜层增厚)构成[48]，增强磁共振可显示肠系膜血管和门静脉周围液体积聚。
淋巴管造影：在足背行淋巴管穿刺，然后推注碘油，在X线下动态观察，可以显示下肢、髂淋巴管、腰淋巴干、乳糜池、胸导管，正常时肠淋巴干不显影。PIL时可见造影剂进入肠腔，造影还可以观察到有无淋巴管畸形，如胸导管梗阻等，检查需要借助于淋巴外科医师参与[49]。
如果PIL病变在十二指肠或近端空肠，常规胃镜即可发现，表现为肠黏膜水肿，表面黄白色颗粒样结节，可以有乳糜状物覆盖。但实际上常规内镜难以到达的小肠才是PIL最主要的病变部位，而PIL病变往往呈阶段性或局限性，所以此时胶囊内镜及小肠镜对于诊断具有更大的优势。胶囊内镜可以观察整个消化道情况，对于常规内镜未能发现的小肠病变，具有很好的诊断价值。有报道胶囊内镜可以安全用于诊断1.5岁以上儿童PIL[50,51]。胶囊内镜的缺点是不能取活检标本，而双气囊小肠镜可以弥补这个缺憾，近年来双气囊小肠镜开始在儿科用于诊断PIL，镜下可见散在白色雪花样斑点或斑块，有时可直接观察到扩张的乳糜管[52]。
这2种检测方法的开展使得PIL的诊断越来越容易，这也是近年来PIL报道患儿明显增多的原因之一，有研究报道1 866个内镜检查中，十二指肠IL的发现率为1.9%[53]，但在儿童尤其是婴幼儿这2种检查手段应用仍受到限制。
PIL确诊目前仍主要依据内镜活检标本(十二指肠、空肠、回肠)，抑或是手术切除的肠管标本，黏膜、黏膜下、浆膜层淋巴管扩张是PIL特征性改变。病变可以是弥散或局限，甚至仅影响少数绒毛，无致病微生物及小肠绒毛萎缩现象，有的绒毛扩张呈杵状，顶端出现破裂。与乳糜泻不同，大多数PIL除了乳糜管扩张，多数情况下小肠上皮细胞是完全正常的[54]。经过饮食治疗后病理改变可不典型，高脂饮食后进行内镜检查更容易发现典型的镜下及组织学改变。PIL病变不是连续的，所以应保证多部位取材，如果病变位于内镜不能到达的小肠，无法取到标本，需要结合临床、生化检查、淋巴核素显像等综合判断，这点在无法行胶囊内镜及小肠镜检查的婴儿尤为重要。
国内有学者提出成人PIL诊断标准：(1)典型的临床表现；(2)外周血淋巴细胞绝对计数减少；(3)血浆清蛋白和IgG同时降低；(4)内窥镜活检或手术标本病理证实有IL；(5)辅助检查证明有肠道丢失蛋白质增多[55,56]。具备前3条为疑诊，具备后2条即可确诊。排除继发性因素，可诊断PIL，但国外文献并未发现相应的诊断标准，该诊断标准的核心是强调取活检标本病理检查发现淋巴管扩张，保证了诊断的严谨性，但随着对该疾病的认识，发现PIL在婴幼儿有很高的发病率，这部分患儿靠目前检查手段很难获得有价值的活检标本，而且随着近10多年来胶囊内镜、小肠镜技术，尤其高分辨内镜的应用及放射性核素技术的快速发展，使得这部分患儿得到了最终确诊，甚至发现了一些无症状患者，因此，PIL的诊断标准尤其是对婴幼儿的诊断标准需要重新审视，过分强调病理检查可能会漏诊或延误诊断，建议将淋巴核素扫描引入诊断标准中。淋巴核素显像不仅能证实肠道蛋白丢失，而且可以用来证实经淋巴管丢失，如99Tcm-HSA和99Tcm-DX同时有阳性发现，实际上就是IL的有力证据，淋巴核素显像为儿科PIL患儿的诊断提供了有利的依据，希望今后能开展多中心研究，也希望成人核医学科的同仁参与进来，共同探讨核素显像在儿科PIL应用的问题。
确定蛋白丢失性肠病是PIL与其他途径丢失蛋白进行鉴别的第1步，根据病史及前文所述并不困难，而最重要的是与各种疾病造成的继发IL鉴别，继发IL不是一个疾病，各种原因造成的淋巴循环压力升高或淋巴管梗阻均可以引起，如淋巴瘤、IBD、结节病、系统性红斑狼疮(SLE)、淀粉样变性、充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肠结核、门静脉高压、布加综合征是常见原因，其他继发淋巴管扩张的疾病还有Waldenstrom′s巨球蛋白血症，由于间质液黏稠度升高造成淋巴管梗阻及扩张。Fontan(三尖瓣闭锁、肺动脉高压)手术后出现IL报道较多，甚至在发生术后数年，儿童Fontan术后IL发生率为2%～13%，可一旦发生，预后不良，5年存活率只有46%～50%，发生机制目前尚不清楚[57]。
PIL患儿需要给予低脂饮食，并补充中链三酰甘油(MCT)，饮食治疗是PIL最重要的治疗手段，MCT在胃和十二指肠内可被脂肪酶分解成甘油和中链脂肪酸，直接经小肠毛细血管进入门静脉，不需淋巴运转，故可减轻淋巴管压力，进而减少淋巴液渗漏，使蛋白丢失减少。对低脂饮食无反应的PIL可以给予肠内要素饮食，少数较严重的患儿需要全胃肠外营养[58]。饮食治疗一般需要终身进行，即使外科手术后大部分患儿仍需要坚持MCT饮食，长期的监测随访非常必要，临床症状(主要是水肿、腹泻)及生化指标是随诊的主要项目。大多数患儿单纯饮食治疗可有很好的效果，有报道称使用数周后就可改善临床症状及生化指标(低清蛋白、低免疫球蛋白、低淋巴细胞)[59]，而且儿童PIL饮食治疗效果好于成人[60]，部分病情严重患儿需要全胃肠外营养。
在饮食管理的基础上使用奥曲肽(Octreotide)可改善PIL临床症状、生化指标及组织学病变[61,62]。机制尚不清楚，在肝硬化及部分志愿者身上研究发现，生长抑素可引起内脏血管收缩，继之会减少三酰甘油的吸收，另外在动物实验发现生长抑素可减少胸导管的淋巴流量[63]。Sari等[64]针对13例年龄2～24月龄的PIL患儿，在MCT饮食基础上使用奥曲肽治疗[15～20 μg/(kg·次)，2次/d]，疗程3～37个月，观察到大便次数均减少，血浆蛋白输注减少，3例血浆蛋白可维持正常水平，不良反应仅发现1例急性胰腺炎。奥曲肽对于Hennekam综合征相关的淋巴管扩张也有很好的疗效[65]。但是因为奥曲肽需要长期应用，而且是皮下注射，患儿的依从性、不良反应、成本效益需要考虑，目前已经有缓释剂型(Sandostatin LAR®20 mg)，但价格更为昂贵[66]。
有使用抗纤溶酶(antiplasmin)治疗儿童PIL并消化道出血的报道[67,68]，机制可能是增加了淋巴管对血浆蛋白的渗透性增加，淋巴细胞及蛋白外渗减少，也有疗效相反的报道，但报道的病例都比较少，至今对该药尚未达成统一认识。
激素一般仅用于炎症性疾病的继发性IL，如对于SLE引起的蛋白丢失性肠病有一定效果[69]。
清蛋白输注用于严重的渗出及不能控制的下肢水肿，持续输注对改善水肿和低蛋白有效，但疗效短暂，因为蛋白仍会持续漏入肠腔而被丢失。另外注意补充脂溶性维生素及补钙，维持电解质平衡。
PIL是一种慢性消耗性疾病，需要长期的低脂饮食，并补充MCT，下肢水肿及继发蜂窝织炎是影响生活质量的主要问题，需要特殊的管理，如抬高下肢、避免感染、使用弹力绷带及长筒袜等。危及生命的情况多见于严重的液体渗出(胸水、心包积液等)及恶变。长期预后不清楚，因为多数报道治疗及随访时间不足。PIL可表现为症状很重，持续存在并反复加重，并危及生命，甚至发生癌变，治疗棘手，但也可以是间断出现轻微症状，饮食干预即可缓解，不影响生活质量，甚至是亚临床症状[27]。
首都医科大学附属北京儿童医院郭姝等[10]对47例PIL患儿进行了随访，平均随访时间为33个月，32例临床症状及血淋巴细胞绝对值、清蛋白持续缓解，2例无效，1例死亡。除1例行病变回肠切除术后的患儿恢复正常饮食外，其余仍在持续低脂补充MCT饮食。
随着临床对PIL认识的深入及检查手段的进步，PIL发病有逐渐增加的趋势，临床医师对婴幼儿PIL应有足够的重视，诊断标准要结合其年龄特点制定，建议有条件者行核素显像检查以避免漏诊。对于已经确诊的患儿要重视长期治疗管理及随访工作。
