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3-羟基-3-甲基戊二酸尿症研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2018,33(8) : 635-637. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.08.022
摘要

3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(3-HMG)是一种罕见的有机酸尿症，这种遗传代谢疾病为常染色体隐性遗传，由3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶基因突变引起，多于新生儿期和婴幼儿期起病。近年来，随着遗传代谢病筛查水平的提高，3-HMG患儿陆续被发现，据欧洲、美国报道该病的发病率约为1/10万，我国发病情况不详。本文对3-HMG的发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述，以提高对该病的认识，为其临床诊治提供参考。

引用本文: 王广新, 张豪正, 杨艳玲. 3-羟基-3-甲基戊二酸尿症研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(8) : 635-637. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.08.022.
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3-羟基-3-甲基戊二酸尿症(3－hydroxy－3－methyl glutaric aciduria，3-HMG，MIM#246450)又称3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症(HMGCLD)，是由于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶(HMGCL)缺乏而引起的一种罕见的有机酸尿症，为常染色体隐性遗传病[1,2]，于1976年由Faull等[3]首先报道。近年来，随着遗传代谢病筛查水平的提高，3-HMG病例不断被发现，据欧洲及美国研究报道，该病发病率约为1/10万，我国发病情况不详，广西对16 075例高危儿童进行了筛查，发现该病的发病率在筛查出的遗传代谢病中排第12位[4]。现对3-HMG的病因、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展进行综述，旨在提高人们对该病的认识，为其临床诊治提供参考。

1　病因及发病机制

3-HMG的致病基因是HMGCL基因(MIM：613898)。人HMGCL基因位于染色体1p36.11，包含9个外显子和8个内含子，基因全长24 336 bp[5]。大多数HMGCL基因突变导致HMGCL活性完全丧失或接近完全丧失，纯合子患者肝细胞的HMGCL活性仅为健康人的1%～12%，杂合子个体为37%～69%。

HMGCL存在于肝细胞线粒体中，是亮氨酸代谢和产生酮体的终末酶，可以将亮氨酸和脂肪酸代谢最后一步生成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (3－hydroxy－3－ methylglutaryl－CoA，HMG－CoA)分解为乙酰乙酸和乙酰辅酶A。HMGCL缺乏导致机体对亮氨酸的分解能力降低，酸性产物大量聚积，酮体(乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮)合成受阻。

由于酮体在肝细胞线粒体内合成，是人体血糖降低时心、脑、肾等器官的主要能量来源，因此，3-HMG酮体合成受阻时，参与引发低酮性低血糖，对人体器官造成严重损害，可引起脑损伤和中枢性呼吸抑制，为患儿致死的主要原因[1,6,7,8]。

酮体合成障碍和亮氨酸代谢受阻可引起肝功能异常，血氨增高，严重者可引发高氨血症，故肝脏是3-HMG最先受损的器官。由于HMGCL缺乏导致亮氨酸分解的最后一步受阻，从而导致亮氨酸代谢产物如3-羟基-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸、3-甲基戊二酸异常增多并随尿大量排出，严重者尿中可出现戊二酸、乙二酸和3-甲基巴豆酰甘氨酸[1,6,7]。

近来有国外研究文献表明，3-羟基-3-甲基戊二酸和3-甲基戊二酸诱导脂质和蛋白氧化而损伤大脑星形胶质细胞，是患儿神经产生症状的主要原因[9,10]。上述有机酸会改变皮质星形胶质细胞的氧化还原平衡，从而减弱细胞线粒体的功能，降低细胞活力；同时上述有机酸会促进某些活性物质的形成和细胞因子的释放，从而参与脑内的炎性反应，所以3-HMG患儿的中枢神经系统会受到严重损害。另外，3-羟基-3-甲基戊二酸也会降低葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性，阻碍糖酵解和柠檬酸循环，能量生成减少，导致脑损伤甚至昏迷等症状[9,10,11]。

2　临床表现

3-HMG的临床表现复杂，无特异性，多累及神经系统、消化系统和免疫系统等多个系统[11,12,13]。3-HMG多见于新生儿和婴幼儿，其中60%～70%的患者于出生1～5 d发病，多有严重的代谢危象，表现为低温、呕吐、腹泻、反复的肺部感染、脱水、肌张力低下、呼吸或者代谢性酸中毒和高氨血症，严重者可伴随低酮性低血糖甚至产生昏迷、脓毒血症等症状，部分病例出现心肌致密化不全。年长患儿可表现为小头畸形、巨头畸形、肝大、发育迟缓及转氨酶增高，也可出现类似急性胰腺炎的症状[11,12,13,14]。另外，脑白质病变也较常见，磁共振成像结果多显示脑萎缩以及基底神经节、皮质脊髓束、丘脑、尾状核的多发性异常信号灶或弥漫性信号变化[6,10,11,15]。新生儿期起病者症状较多，且致死率高。年长患儿症状比较温和，成人大多无临床症状。有神经系统病变特别是脑白质病变的患儿症状持续时间较长[1,12,16]。

3　诊断和鉴别诊断
3.1　诊断

3-HMG累及人体多个系统，临床表现和体征复杂，故单凭临床表现很难诊断该病。目前普遍采用气相色谱质谱法尿有机酸分析、串联质谱法血液氨基酸及酰基肉碱谱分析、患儿肝细胞、粒细胞和皮肤成纤维细胞培养测定HMGCL活性进行筛查和确诊[2]。典型患儿尿亮氨酸代谢产物3-羟基-3-甲基戊二酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基异戊酸和3-甲基戊二酸升高；血串联质谱检测酰基肉碱谱分析显示3-羟基异戊酰基肉碱(C5-OH)和乙酰基肉碱同时升高。近年来有研究发现巴豆甘氨酸也成为3-HMG的特征性生物标志[17]。

HMGCL基因突变检测可明确诊断，可取患儿全血提取DNA进行分析，孕妇则在15～18周行羊膜穿刺术，提取羊水细胞DNA进行分析。另外，提取绒毛膜上皮细胞进行HMGCL活性测定也可以进行诊断[6,16]。

3.2　鉴别诊断

当患儿出现不明原因的低酮症状、低酮性低血糖、代谢性酸中毒、血浆转氨酶增高、高氨血症和肝功能异常，或者头颅MRI显示有对称性病变时应考虑3-HMG[1,15]。但需与下列疾病鉴别：

3.2.1　Reye综合征

在临床表现上，部分3-HMG患儿急性期的临床表现与Reye综合征相似，如嗜睡、肝大、肝细胞脂肪变性、转氨酶升高、低血糖和酸中毒，需要检查尿有机酸进行鉴别[18,19]。

3.2.2　氨甲酰磷酸合成酶缺乏症和Leigh样综合征

这类患儿尿有机酸检测也可出现3-羟基-3-甲基戊二酸轻度增高，可通过培养患者肝细胞、淋巴细胞或成纤维细胞测定HMGCL活性以及基因检测加以鉴别[5]。

3.2.3　其他血C5-OH增高的疾病

如多种羧化酶缺乏症也可存在血C5-OH增高[20]，但除此之外，该类患儿多伴有酮体升高以及特征性的生物素酶活性降低，可与3-HMG鉴别。

4　治疗与转归

限制亮氨酸饮食、静脉注射葡萄糖、补充左卡尼汀是治疗本病的主要方法。

非急性期新生儿期或婴儿期患儿，推荐用去亮氨酸奶粉喂养，年长患儿以日常生活习惯的控制为主，如高碳水化合物、低蛋白、低脂肪饮食。同时，给予左旋肉碱，剂量为100～200 mg/(kg·d)，以促进体内有机酸的代谢，促进脂肪消耗，纠正体内酸中毒[6,11]。另外，任何年龄阶段的患儿都应注意微量元素的补充。

急性期患儿的治疗主要以纠正患儿低血糖和代谢性酸中毒为主，可静脉滴注或口服葡萄糖控制低血糖，静脉滴注碳酸氢钠等纠正酸中毒。同时给予左旋肉碱治疗[21]。

患儿的长期治疗中应注意以下2个问题：(1)应避免代谢应激状态，如长期饥饿、超负荷运动或严重的感染等；(2)出现严重酸中毒时，可进行血液净化，以滤除血液中的酸性代谢产物[6]。

3-HMG是少数可进行治疗的遗传代谢病之一，早期接受规范治疗的患儿大多能够正常地生长发育[1,6]。未能早期干预的患儿病死率较高，达20%，往往与非酮症性低血糖有关[6,8,22]。

5　 HMGCL基因突变的研究

自HMGCL基因被发现以来，不断有新的突变被报道。到目前为止已经确认40余个突变，有错义突变、无义突变、移码突变、内含子突变、大缺失突变和插入突变，其中错义突变最常见，约占50%。HMGCL基因的突变位点有着较明显的地域特征，在不同的国家和地区有着不同的突变位点[11,23]。

沙特阿拉伯是最先发现3-HMG的国家，也是发病率最高的国家，c.122G>A突变是沙特阿拉伯最常见的突变，占该国患者的89%[1,23]，但该突变在其他国家和地区也有报道。c.913-915delTT和IVS6＋1G>A为沙特阿拉伯特有的2个突变[1,5,23]，其他国家未见报道。

除沙特阿拉伯以外，其他国家和地区也有不同的HMGCL基因突变的报道，土耳其已报道了4种HMGCL基因突变，分别为c.122G>A、c.109G>T、c.145-561del和IVS8＋1G>T，其中c．109G>T也称地中海突变，报道该突变的国家和地区比较多，如摩洛哥、葡萄牙、西班牙和土耳其等[23]；后2个突变是土耳其特有的突变。法国共报道了5种HMGCL基因突变[23,24]，分别为c.698A>G、c.788T>C、c.208G>C、c.494G >A和c.820G >A。日本共报道7个HMGCL基因突变，分别为c.434A>T、c.835G>A、c.922C>T、c.561-750del、IVS3＋1Gdel、c.31C>T和c.242G>A[23]，以上7种突变均为日本特有的突变。英国目前发现了3种突变，分别为c.121C>T、c.602C>A和c.61-561del，前者除英国外在德国也有报道；后两者是英国特有的突变[23]。德国除c．121C>T突变外，还有c.125G>A和c.225C>G这2种特有突变[23]，分别位于HMGCL基因外显子2和外显子3。

伊比利亚半岛包括西班牙、葡萄牙和摩洛哥，也是3-HMG高发区，可能与公元八世纪阿拉伯入侵伊比利亚半岛有关。c.109G>T是该地区最常见的突变，此外，还有c.610G>A、c.504-505delCT、c.654A>G和c.727A>G 4种突变，其中c.727A>G突变在西班牙、葡萄牙和摩洛哥都有报道；c.654A>G突变为西班牙特有；c.504-505delCT突变在西班牙和葡萄牙都有发现；c.610G>A突变在阿根廷和葡萄牙有报道[11,23]。

我国对3-HMG的研究较晚，目前尚无大样本、多地域的统计报告。国内洪芳等报道了1例c.122G>A/p.R41Q纯合突变患儿[22]；新疆地区则发现了1例c.509G>T和c．348＋1G>C复合杂合突变患儿[25]。

目前，有关该病基因型与表型之间关系的研究未发现二者之间存在相关性[23]。

6　展望

随着国内外对3-HMG临床研究的不断深入及检测技术的不断进步，发现3-HMG对患者造成的损害远比预计的严重，应引起临床工作者的重视。沙特阿拉伯和伊比利亚半岛是该病的高发区，这些地区对该病的临床研究开展也较早。目前，国内仅报道了几例3-HMG患者，对该病的临床认识和研究远远不够。下一步应该注重应用高通量二代测序等技术手段，提高对该病的诊断水平，以便早期诊断、早期治疗，改善患儿的预后。另外，目前3-HMG的治疗措施均为对症治疗，因此探讨对该病的基因治疗也将是未来研究的热点和难点。

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关键词
3-羟基-3-甲基戊二酸尿症
有机酸尿症
遗传代谢病
进展
亮氨酸
常染色体隐性遗传
HMGCL基因
诊断和治疗
酰基肉碱
临床诊治