研究黏液栓堵塞呼吸道的儿童肺炎支原体肺炎(MPP)的早期预测指标。
回顾性分析2016年9月至2017年1月在吉林大学第一医院儿科住院的130例行纤维支气管镜灌洗术的MPP患儿病历资料，依据纤维支气管镜下有无黏液栓堵塞呼吸道分为黏液栓组(60例)和对照组(70例)，比较2组患儿的一般资料、临床特点、实验室检查、影像学、纤维支气管镜下表现及治疗情况，将有临床意义及统计学意义的单因素进行多因素Logistic回归分析和受试者工作特征(ROC)曲线分析，了解儿童MPP呼吸道黏液栓形成的早期预测指标。
黏液栓组热峰[39.8 ℃(39.5 ℃，40.0 ℃)比39.5 ℃(39.0 ℃，39.8 ℃)]、热程[(11.3±3.1) d比(7.8±2.4) d]、住院时间[(13.5±3.8) d比(8.5±3.2) d]、外周血白细胞总数(WBC)[(9.4±3.7)×109/L比(8.2±2.9)×109/L]、中性粒细胞比例(0.698±0.112比0.623±0.119)、C－反应蛋白(CRP)[48.2 (19.8，91.0) mg/L比12.4 (7.1，25.4) mg/L]、乳酸脱氢酶(LDH)水平[466.5 (371.5，639.0) U/L比323.0(273.2，376.8) U/L]，以及合并胸腔积液(56.7%比17.1%)、肺不张(23.3%比7.1%)、肺坏死(16.7%比0)、累及肺叶≥2(40.0%比21.4%)均明显高于对照组，差异均有统计学意义(Z＝－3.394，t＝－6.957、－8.021、－2.046、－3.672，Z＝－6.402、－6.433，χ2＝22.074、6.786、12.639，5.306，均P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示热程、CRP、LDH是儿童MPP并呼吸道黏液栓形成的独立预测指标，其ROC曲线临界值分别为热程≥9.5 d[曲线下面积(AUC)＝0.810，95%可信区间(CI)：0.738～0.883]、CRP≥30.4 mg/L(AUC＝0.826，95%CI：0.757～0.895)、LDH≥343.5 U/L(AUC＝0.828，95%CI：0.756～0.900)。
热程≥9.5 d、CRP升高(≥30.4 mg/L)、LDH升高(≥343.5 U/L)可作为儿童MPP并呼吸道黏液栓形成的早期预测指标之一。
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肺炎支原体(MP)肺炎(MPP)是社区获得性肺炎(CAP)中常见的一种非典型肺炎，儿童及青年好发，目前，由于耐药菌株的出现及阿奇霉素的广泛应用，难治性MPP(RMPP)、重症MPP(SMPP)的发病呈增长趋势[1]。目前针对RMPP，临床广为接受的定义为经大环内酯类药物常规抗感染治疗1周以上临床症状、肺部影像学仍未见好转[2]。RMPP、SMPP常表现为持续的高热不退、肺部影像学改变重，有些病例进展快，出现呼吸、循环衰竭危及生命，有些重症患者会导致严重的肺外并发症及遗留后遗症，这些患者纤维支气管镜下常可见黏液栓堵塞呼吸道甚至构成塑型支气管炎，若不及时解除呼吸道阻塞，远期出现肺不张、闭塞性支气管炎、支气管扩张的概率增高，影响患儿肺功能及生活质量。因此临床医师应对这些患儿及时做出判断，早期给予对症治疗，减少远期并发症的发生。本研究通过回顾性分析行纤维支气管镜灌洗术的MPP患儿的临床资料，总结并黏液栓堵塞呼吸道儿童MPP的临床特点，为早期诊断提供临床依据。
选取2016年9月至2017年1月在吉林大学第一医院儿科住院的行纤维支气管镜肺泡灌洗术(肺部影像学表现为高密度影或肺不张，炎症面积累及1/3肺叶以上)的MPP患儿130例为研究对象，患儿入院时均处于病程急性期，不超过10 d。MPP诊断标准依据第8版《诸福棠实用儿科学》[3]，采用被动凝集法测定血清MP－IgM滴度，试剂盒来自日本富士瑞必殴株式会社，血清MP－IgM滴度急性期≥1160，或恢复期较急性期上升4倍及以上为阳性，同时进行支气管肺泡灌洗液支原体－实时荧光定量核酸扩增检测(MP－qPCR)检测，试剂盒来自中山大学达安基因股份有限公司。该研究患儿监护人均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准(批准文号：2016－395)。
依据纤维支气管镜下是否观察到呼吸道黏液栓堵塞分为黏液栓组(60例)和对照组(70例)。黏液栓组纤维支气管镜下见黏稠分泌物呈条块状，形成黏液栓堵塞呼吸道(累及1个及以上肺段支气管管腔)，甚至呈塑型，经灌洗吸引可清除，不易清除者需使用细胞刷或活检钳清除。对照组纤维支气管镜下黏膜充血、水肿、纵行皱褶及少量分泌物，稀薄呈絮状，未形成痰栓，经灌洗吸引易清除。
排除标准：(1)病程迁延，入院时病程>10 d；(2)既往有反复呼吸道感染、支气管扩张、先天性免疫缺陷等病史的患儿；(3)存在先天性呼吸系统畸形患儿；(4)存在严重先天性心脏病、神经系统等疾病不适合行纤维支气管镜检查的患儿；(5)明确有混合病毒、细菌、真菌感染者。
(1)一般资料：年龄、性别、发热、咳嗽情况，热程、热峰、住院时间；(2)实验室检查及影像学表现：入院24 h内的血常规、C－反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LHD)及血培养、肺泡灌洗液培养结果，影像学提示的受累肺叶部位，并肺不张、胸腔积液、肺坏死的比例；(3)纤维支气管镜下表现；(4)治疗情况。
根据患儿年龄选取不同外径的Olympus纤维支气管镜，采用边麻醉边进的呼吸道黏膜局部麻醉方法，经鼻进入呼吸道，观察呼吸道黏膜病变情况，到达病变部位，采集分泌物进行细菌培养和药敏试验，然后用37 ℃ 9 g/L盐水灌洗病变肺段(每次10 mL，总量2～5 mL/kg)，对于局部灌洗难以清除的黏液栓，采取毛刷或活检钳予以清除，最后缓慢拔出纤维支气管镜。
黏液栓组49例患儿、对照组47例患儿在体温上升期采集2个部位(双臂)静脉血进行细菌培养及药敏试验。
应用SPSS 17.0统计学软件进行处理，符合正态分布的计量资料采用
±s表示，并进行独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，2组间比较采用非参数检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。将有临床意义及统计学意义的单因素进行多因素Logistic回归分析得出独立预测指标，受试者工作特征(ROC)曲线得出各独立预测指标的临界值。
黏液栓组发病年龄2.6～13.0岁，对照组发病年龄为2.3～14.0岁，2组性别及发病年龄方面差异无统计学意义，见表1。
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿一般资料比较
Comparison of general data in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿一般资料比较
Comparison of general data in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group
| 组别 | 例数 | 男/女(例) | 年龄(岁， ±s) |
|---|---|---|---|
| 对照组 | 70 | 44/26 | 6.50±2.30 |
| 黏液栓组 | 60 | 32/28 | 6.16±2.32 |
| χ2/t值 | 1.207 | 0.855 | |
| P值 | 0.272 | 0.394 |
2组患儿均有发热、咳嗽，咳嗽表现为阵发性顿咳，有痰不易咳出，或可见黄白色黏液痰。黏液栓组患儿热峰、热峰≥40.0 ℃的比例、热程、肺部呼吸音减弱的比例、叩诊浊音比例均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。且黏液栓组有81.7%(49/60例)的患儿呈高热或超高热。
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿临床特点比较
Comparison of clinical characteristics in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucous plug group and the control group
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿临床特点比较
Comparison of clinical characteristics in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucous plug group and the control group
| 组别 | 例数 | 热程(d， ±s) | 热峰[℃，M(P25，P75)] | 热峰≥40 ℃[例(%)] | 叩诊浊音[例(%)] | 呼吸音减弱[例(%)] | 住院时间(d， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 70 | 7.8±2.4 | 39.5(39.0，39.8) | 14(20) | 10(14.3) | 29(41.4) | 8.5±3.2 |
| 黏液栓组 | 60 | 11.3±3.1 | 39.8(39.5，40.0) | 24(40) | 34(56.7) | 48(80.0) | 13.5±3.8 |
| t/Z/χ2值 | －6.957 | －3.394 | 6.247 | 25.917 | 19.905 | －8.021 | |
| P值 | <0.001 | 0.001 | 0.012 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
黏液栓组白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(NE)、CRP、LDH水平均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。2组患儿均可见大片状高密度影，以右上肺、左下肺为主。其中黏液栓组患儿并胸腔积液、肺不张、肺坏死、累及肺叶≥2的比例均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿实验室检查及影像学表现比较
Comparison of laboratory and imaging findings in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿实验室检查及影像学表现比较
Comparison of laboratory and imaging findings in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group
| 组别 | 例数 | WBC(×109/L， ±s) | NE | CRP[mg/L，M(P25，P75)] | LDH[U/L，M(P25，P75)] | 胸腔积液[例(%)] | 累及肺叶≥2[例(%)] | 肺不张[例(%)] | 肺坏死[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 70 | 8.2±2.9 | 0.623±0.119 | 12.4(7.1，25.4) | 323.0(273.2，376.8) | 12(17.1) | 15(21.4) | 5(7.1) | 0 |
| 黏液栓组 | 60 | 9.4±3.7 | 0.698±0.112 | 48.2(19.8，91.0) | 466.5(371.5，639.0) | 34(56.7) | 24(40.0) | 14(23.3) | 10(16.7) |
| t/Z/χ2值 | －2.046 | －3.672 | －6.402 | －6.433 | 22.074 | 5.306 | 6.786 | 12.639 | |
| P值 | 0.043 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.021 | 0.009 | <0.001 |
注：WBC：白细胞计数；NE：中性粒细胞比例；CRP：C－反应蛋白；LDH：乳酸脱氢酶
WBC: white blood cells；NE：the percentage of neutrophils；CRP：C－reactive protein；LDH：lactic dehydrogenase
MPP患儿镜下可见黏膜充血、黏膜水肿、黏膜溃疡、颗粒增生、纵行皱褶、支气管开口狭窄(表4)。黏液栓组患儿纤维支气管镜下可见黄白色痰栓堵塞呼吸道，堵塞部位以右上肺、左下肺为主与肺部影像学提示的肺部炎症部位一致。其中3例为塑型支气管炎(可见树枝样痰栓)，见图1。5例患儿在应用活检钳清除黏液栓后可见对应亚段支气管管腔闭塞。
注：A：痰栓堵塞呼吸道；B：树枝样痰栓
A：the airway blocked with mucus plug；B：phlegm like branch
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿纤维支气管镜下表现比较[例(%)]
Comparison of manifestation under fiberoptic bronchoscopy in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group[case(%)]
肺炎支原体肺炎对照组与黏液栓组患儿纤维支气管镜下表现比较[例(%)]
Comparison of manifestation under fiberoptic bronchoscopy in patients with Mycoplasma pneumoniae pneumonia in the mucus plug group and the control group[case(%)]
| 组别 | 例数 | 痰栓堵塞 | 黏膜充血 | 黏膜溃疡 | 黏膜水肿 | 纵行皱褶 | 支气管开口狭窄 | 颗粒增生 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 70 | 0 | 70(100.0) | 0 | 38(54.3) | 18(25.7) | 13(18.6) | 22(31.4) |
| 黏液栓组 | 60 | 60(100.0) | 60(100.0) | 3(5.0) | 26(43.3) | 6(10.0) | 12(20.0) | 8(13.3) |
| χ2值 | － | － | － | 1.551 | 5.300 | 0.042 | 6.718 | |
| P值 | － | － | － | 0.213 | 0.021 | 0.837 | 0.009 |
患儿均行支气管肺泡灌洗液培养及药敏试验，部分患儿行血培养及药敏试验，均为阴性。治疗上均予以阿奇霉素10 mg/(kg·d)，5 d为1个疗程，间隔3 d后予第2个疗程，最多于住院期间连用3个疗程。单纯阿奇霉素治疗效果不佳者，加用小剂量激素或其他抗生素联合抗感染治疗。抗感染同时给予支气管镜肺泡灌洗术清除呼吸道分泌物，黏液栓组46例(76.7%)患儿行2次或3次支气管镜肺泡灌洗术分泌物才彻底清除，8例(6.2%)患儿需行4次支气管镜肺泡灌洗术；对照组51例(72.9%)患儿行1次支气管镜肺泡灌洗术即可将分泌物彻底清除。44例(33.8%)在第1次支气管镜肺泡灌洗术后1～3 d体温恢复正常，其中黏液栓组22例，对照组22例。黏液栓组患儿住院时间明显长于对照组(表2)，患儿均好转出院。
将上述有临床意义及统计学意义的单因素变量，即热峰≥40.0 ℃、热程、WBC、NE、CRP、LDH、胸腔积液、累及肺叶≥2进行二元Logistic回归分析，结果显示热程、CRP、LDH为独立预测指标(表5)。然后对热程、CRP、LDH绘制ROC曲线(图2)，其结果预测值分别为热程≥9.5 d，CRP≥30.4 mg/L，LDH≥343.5 U/L(表6)。
注：MPP：肺炎支原体肺炎；ROC：受试者工作特征；CRP：C－反应蛋白；LDH：乳酸脱氢酶
MPP：Mycoplasma pneumoniae pneumonia；ROC：receiver operator characteristic；CRP：C－reactive protein；LDH：lactic dehydrogenase
黏液栓堵塞呼吸道的儿童MPP相关因素Logistic回归分析
Logistic regression analysis of MPP children with mucus plugs blocking the airway
黏液栓堵塞呼吸道的儿童MPP相关因素Logistic回归分析
Logistic regression analysis of MPP children with mucus plugs blocking the airway
| 指标 | B | SE | Wald χ2值 | P值 | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 热峰≥40.0 ℃ | －0.600 | 0.691 | 0.752 | 0.386 | 0.549 | 0.142～2.129 |
| 热程 | 0.268 | 0.122 | 4.805 | 0.028 | 1.308 | 1.029～1.662 |
| WBC | 0.060 | 0.090 | 0.441 | 0.507 | 1.602 | 0.890～1.266 |
| NE | －0.018 | 0.028 | 0.399 | 0.528 | 0.983 | 0.931～1.038 |
| CRP | 0.037 | 0.013 | 7.914 | 0.005 | 1.038 | 1.011～1.065 |
| LDH | 0.006 | 0.003 | 4.791 | 0.029 | 1.006 | 1.001～1.012 |
| 胸腔积液 | 0.821 | 0.629 | 1.703 | 0.192 | 2.273 | 0.662～7.805 |
| 累及肺叶≥2 | 0.833 | 0.584 | 2.035 | 0.154 | 2.301 | 0.732～7.230 |
| 常量 | －6.160 | 1.911 | 10.393 | 0.001 | 0.002 | — |
注：MPP：肺炎支原体肺炎；WBC：白细胞计数；NE ：中性粒细胞比例；CRP：C－反应蛋白；LDH：乳酸脱氢酶
MPP：Mycoplasma pneumoniae pneumonia；WBC：white blood cells；NE：the percentage of neutrophils；CRP：C－reactive protein；LDH：lactic dehydrogenase
黏液栓堵塞呼吸道的儿童MPP预测指标的ROC曲线临界值
ROC curve critical value of MPP children with airway mucus plug
黏液栓堵塞呼吸道的儿童MPP预测指标的ROC曲线临界值
ROC curve critical value of MPP children with airway mucus plug
| 指标 | 临界值 | 灵敏度 | 特异度 | 曲线下面积 | P值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 热程 | 9.5 d | 70.0% | 80.0% | 0.810 | <0.001 | 0.738～0.883 |
| CRP | 30.4 mg/L | 65.0% | 84.3% | 0.826 | <0.001 | 0.757～0.895 |
| LDH | 343.5 U/L | 86.7% | 68.6% | 0.828 | <0.001 | 0.756～0.900 |
注：MPP：肺炎支原体肺炎；ROC：受试者工作特征；CI：可信区间；CRP：C－反应蛋白；LDH：乳酸脱氢酶
MPP：Mycoplasma pneumoniae pneumonia；ROC：receiver operator characteristic；CI：confidence interval；CRP：C－reactive protein；LDH：lactic dehydrogenase
目前，研究表明MPP发病机制主要为病原直接损伤和其导致过强的免疫炎性反应[4]。MP感染导致呼吸道黏液栓形成的机制：(1)MP定植于机体呼吸道上皮细胞，引起氧化应激反应，导致呼吸道黏膜损害，主要表现为呼吸道上皮细胞肿胀坏死、纤毛脱落、呼吸道壁水肿、狭窄、杯状细胞增生，从而导致纤毛清除功能障碍，且上皮细胞脱落形成黏液栓堵塞呼吸道[5]；(2)MP感染机体后，其脂蛋白与机体Toll样受体2相结合，激活MyD88－核因子(NF)－κB信号通路，促进宿主上皮细胞表达黏液蛋白基因(MUC5AC、MUC2)mRNA的转录和翻译，促进黏液蛋白的表达[6,7]，分泌物增多堵塞呼吸道。有研究发现，对于热程≥11 d，CRP≥48.73 mg/L，LDH≥545.7 U/L的RMPP，75%镜下可见黏液栓形成，病灶恢复慢，需及时行纤维支气管镜进行灌洗[8]，本研究结果与之相符。
本研究发现黏液栓组81.7%的患儿呈高热或超高热，热峰≥40.0 ℃比例高于对照组，且发热时间越长，形成黏液栓的可能性越大，本研究结果发现热程为黏液栓堵塞呼吸道MPP的独立危险因素之一，临界值为9.5 d，敏感度为70%，特异度为80%。热程与机体炎症是否得到有效控制有关。MP脂蛋白具有致炎特性和抗原性，感染机体后导致体内炎性因子释放及炎性细胞浸润[9]，导致呼吸道黏膜损害、上皮细胞通透性增加及呼吸道壁水肿，进而导致分泌物增多，不易排出，形成黏液栓堵塞呼吸道。
CRP、LDH为临床检测中常用指标。CRP为急性时相蛋白，在急性感染的12～48 h即可检测到，在感染早期可升高数倍或数百倍，与组织坏死有一定相关性，尤其在MPP并大片肺实变及胸腔积液时升高明显[10]。而LDH是存在于多种脏器中的一种胞质酶，其水平可反映组织损伤、裂解的程度。有研究发现MPP外周血及支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞介素(IL)－18水平与LDH呈正相关，而IL－18为辅助性T淋巴细胞1(Th1)类细胞因子，在MPP中可促进干扰素(IFN)－γ等炎性因子释放，与MPP的严重程度有关[11]。因为IL－18检测的复杂性，所以临床上用检测LDH作为MPP检测指标。因此，国内外多项研究表明CRP、LDH与MPP严重程度相关，可作为RMPP的预测指标之一[12,13,14]。这考虑与MP感染引起机体过强的免疫炎症反应相关。本研究黏液栓组患儿CRP最高为198 mg/L，该患儿为重症肺炎，LDH水平为688 U/L，肺CT可见左上肺大片肺实变，并胸腔积液及心肌损伤，纤维支气管镜下可见左肺上叶固有段B3段及舌段痰栓堵塞，在抗感染基础上先后经3次纤维支气管镜灌洗术及活检钳清除痰栓后肺炎才吸收好转，因此CRP、LDH与MPP呼吸道黏液栓形成有关，可作为预测指标之一。本研究发现CRP的临界值为30.4 mg/L，敏感度为65.0%，特异度为84.3%，LDH的临界值为343.5 U/L，敏感度为86.7%，特异度为68.6%，因为LDH存在于多种组织中，所以其作为预测指标灵敏度较高。
因为黏液栓组患儿肺部损伤重，治疗困难，分泌物较难清除，所以需行支气管镜肺泡灌洗术的次数多于对照组。Zhang等[15]研究表明，早期给予纤维支气管镜肺泡灌洗术辅助治疗，可缩短患儿热程、住院时间，炎性指标下降快，促进肺部炎症吸收。但首次行纤维支气管镜时间与黏液栓形成有无相关性，需进一步探讨。
本研究2组患儿在发病年龄方面差异无统计学意义，均以6岁以上为主，考虑与MPP发病机制与机体的免疫功能有关，符合MPP好发人群特点[16,17]。而其他因素外周WBC、NE、胸腔积液在单因素分析中有意义而未能纳入Logistic回归方程，考虑与样本选取及各单因素之间存在交互作用有关，需要大样本数据进一步探讨。
综上，对于热程≥9.5 d，CRP≥30.4 mg/L，LDH≥343.5 U/L的儿童MPP需警惕呼吸道黏液栓形成，考虑与MP感染引起的机体免疫损伤有关，建议在抗感染治疗同时积极行纤维支气管镜灌洗术辅助治疗，清除呼吸道分泌物，通畅呼吸道，减少远期并发症的发生，改善患儿预后。由于MPP发病机制复杂，可进一步在细胞免疫及炎性因子水平探讨呼吸道黏液栓形成的危险因素。
