Blau综合征(BS)是儿童时期发病的肉芽肿性自身炎症性疾病，属于常染色体显性遗传。绝大多数患者早期发病，通常在3～4岁之前，典型表现为三联征：肉芽肿性关节炎、眼葡萄膜炎及皮疹。该病临床较少见，现主要通过2例病例报告，总结BS的临床特征、诊断及治疗，进一步提高对该病的认识，避免误诊。

例1，3岁男童，出生2个月四肢和躯干出现红色斑丘疹，不伴痒感，皮肤科诊断"鱼鳞病"，治疗后仍反复出现；2岁时相继出现双腕、指间关节及踝关节肿胀，不红，不痛，无晨僵及活动受限；3岁时出现眼睛畏光，流泪，视力下降。病程中无发热等。体格检查：精神反应正常，全身皮肤散在红色斑丘疹(图1)，浅表淋巴结不大，心肺腹查体无异常，双腕及双踝关节周围肿胀，局部成囊性，双手近端指间关节梭形肿胀，均无疼痛及活动受限，肤色及皮温正常。余关节无肿胀。家族中无类似病患者。外周血白细胞7.03×10⁹/L，中性粒细胞0.53×10⁹/L，血小板112×10⁹/L，血红蛋白137 g/L。C反应蛋白(CRP)<8 mg/L，红细胞沉降率(ESR) 10 mm/1 h，类风湿因子(RF)(－)。抗核抗体谱(ANAs)(－)。皮肤组织病理检查：真皮浅层散在或灶状淋巴细胞、组织细胞浸润，可见多个多核巨细胞、肉芽肿性病变。免疫组织化学：CD3(＋)、CD₂₀散在少量(＋)、CD₆₈(＋)、CD1α、CD₁₁₇、MPO(－)。眼科检查：视力左眼0.6，右眼0.4，虹膜表面可见胶冻样结节，诊断葡萄膜炎。基因检测：存在NOD2基因错义突变：c.1000C>T(p.Arg 334Trp)。父母基因检测无突变发生。

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图1

例1 Blau综合征患儿下肢皮疹

图2

例2 Blau综合征患儿双侧踝关节肿胀

Figure 1

Photograph of skin rash in patient 1 with Blau syndrome　Figure 2　Photograph of double ankle swelling in patient 2 with Blau syndrome

图1

例1 Blau综合征患儿下肢皮疹

图2

例2 Blau综合征患儿双侧踝关节肿胀

Figure 1

Photograph of skin rash in patient 1 with Blau syndrome　Figure 2　Photograph of double ankle swelling in patient 2 with Blau syndrome

例2，8岁女童，出生6个月反复出现全身粟粒样皮疹，每次持续2～3个月，可自行消退。2岁时出现双踝及双腕关节区肿胀，逐渐出现数枚核桃大小肿物，皮温不高，无触痛及活动障碍。且逐渐出现双手指近端指间关节屈曲，不能伸直。7岁时出现眼睛畏光、视力下降，眼科诊断"葡萄膜炎"。病程中无发热等。体格检查：精神反应正常，面部及躯干皮肤可见粟粒样丘疹，浅表淋巴结不大，心肺腹查体无异常，双腕及双踝关节区肿胀，可及囊性肿物(图2)，皮温不高，无触痛及活动受限，双手近端指间关节屈曲挛缩(图3)。外周血白细胞7.31×10⁹/L，中性粒细胞0.58×10⁹/L，血小板259×10⁹/L，血红蛋白128 g/L。CRP<8 mg/L，ESR 6.0 mm/1 h，RF(－)，ANAs(－)，抗环瓜氨酸抗体及抗角质蛋白抗体均(－)。眼部超声检查：双眼球内异常回声，玻璃体轻浑浊。左手及腕关节X线：左侧腕关节及左手诸骨干骺端及骨骺骨质密度减低，骨小梁稀疏，未见骨质破坏。基因检测：存在NOD2基因错义突变：c.1000 C>T(p.Arg 334Trp)。其父亦存在该突变，其母无突变发生。未行皮肤组织病理检查。

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图3

例2 Blau综合征患儿近端指间关节屈曲畸形

Figure 3

Photograph of proximal interphalangeal joint flexion deformity in patient 2 with Blau syndrome

图3

例2 Blau综合征患儿近端指间关节屈曲畸形

Figure 3

Photograph of proximal interphalangeal joint flexion deformity in patient 2 with Blau syndrome

以上2例均诊断为BS。均予肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂英夫利昔单抗治疗，100 mg/次[3～5 mg/(kg·次)]，每2个月输注1次；协同眼科治疗。2例每次应用该药后，皮疹和关节症状均很快缓解，维持2个月左右症状反复。例1眼部虹膜表面胶冻样结节在最初治疗2个月后消失，但在治疗后10个月反复，2个月后好转，目前视力左眼0.5，右眼0.5。例2在治疗9个月后出现眼压增高合并黄斑裂孔，手术治疗后停用该药，外院予口服药物治疗。

BS是由NOD2(CARD15)基因突变所致，该基因编码的NOD2蛋白是先天免疫调节的重要分子之一^[1]。宿主对病原体的一种重要的清除机制即是通过激活NODl和NOD2继而激活核因子(NF)-κB信号通路，开始进行炎性反应。

BS致病突变目前国内外报道较多的是c.1000C>T(p.Arg 334Trp)及c.1001G>A(p.Ar9334Gln)，均为错义突变，本研究2例基因突变与之相符，提示其可能是BS的突变热点。近年亦不乏新生突变的发现如c.1147 G>C，c.1471 A>T^[2]及c.1439 A>G等^[3]。结合本研究中2例父母基因检测结果，例1为自身突变所致的散发病例，例2为经父遗传所致。因此，BS虽为遗传性疾病，但亦不乏散发病例，基因分析显得尤为重要。

从临床表现来看，2例发病年龄均在1岁内，虽具备了三联征，但症状间出现的时间跨度较大，因此易误诊。2例均以皮疹为首发表现，皮疹表现为斑丘疹样或湿疹样，反复出现，可伴随自发缓解，与文献^[4]报道相符。文献报道还有其他皮肤损害，如结节性红斑、白细胞破碎性血管炎、小腿溃疡、鱼鳞病等^[5,6]。因此皮疹不具有特异性。

2例肉芽肿性关节炎均表现为对称性多关节炎，主要累及手和足的近端指间关节、踝、膝和腕关节，与文献报道一致。文献报道掌指关节、肘关节，甚至中轴关节、髋关节和颞下颌关节少受累^[4]。与幼年特发性关节炎(JIA)不同，BS关节炎的特征包括肥厚性滑膜炎和腱鞘炎，常伴有沿腱鞘周围的关节软组织囊肿，该囊肿不痛不热、质软、可活动。本研究2例均可见，是BS的典型表现，诊断可借助于关节超声检查。例2伴随近端指间关节的畸形(表现为屈曲指)，是由于关节肥厚和弯曲挛缩所致。关节挛缩仅限于近端指间关节，这种畸形在BS患者是最一致的挛缩发现。新近研究发现，BS患者关节炎可伴不同程度功能损害，X线表明为非侵蚀性关节炎，其他放射学发现有异常丰满尺骨远端、舟状骨和月骨的发育不良等，并且发现在指间关节、掌指关节、桡腕关节和远端桡尺骨关节水平存在高百分比的骨量减少和关节间隙缩小^[4]。例2手腕部X线亦提示骨密度减低，骨小梁稀疏。其潜在机制尚不清楚，推测可能是炎症后骨重塑的结果。这种骨发育不良具有诊断价值，并提示NOD2在骨形态发生中有未知作用^[4]。

2例眼葡萄膜炎均表现为慢性复发性过程，导致不同程度视力丧失，因此，在多数患者其代表着疾病最严重的表现^[7]。但眼部症状非首发症状，在疾病病程的后面出现，并且不作为单独症状出现。葡萄膜炎能影响所有的眼部分，与文献一致。文献报道BS除了典型三联征，还可存在系统多样化，如反复发热或伴有淋巴结病，肝脾大和/或肝炎及肾受累等^[4]。本研究2例无系统表现。实验室检查：2例均未发现特异性。与其他炎症性疾病不同，2例均不伴CRP升高。CRP不升高或许可作为临床区分BS的指征^[2]。受累组织病理检查：具有上皮样和多核巨细胞的非干酪样肉芽肿存在。电镜检查可通过对上皮细胞逗点状小体来识别。确诊依靠基因检测及组织病理学检查。

治疗尚无特异性。糖皮质激素和免疫抑制剂有效，但效果不理想。目前生物制剂应用较多的是TNF-α抑制剂，已证实阿达木单抗能诱导缓解皮肤损害、眼部和系统症状^[8]；英夫利昔单抗也被证实有效^[6]。本研究2例均应用了该药治疗，发现其对缓解皮肤和关节症状作用很明显，但仅能短期维持，且对眼部症状效果不满意。白细胞介素(IL)-1抑制剂作用目前尚不清楚，对于IL-1β受体拮抗剂Anakinra治疗尚有争议^[9]，但Canakinumab已被报道对进展性眼炎有效^[10]。BS对目前药物的抵抗，需要寻找更为全面有效的新的靶向治疗。