2010年多发性硬化(MS)McDonald诊断标准在研究和临床实践中得到了广泛应用。随着科技的进步，旧版标准中的一些内容已无法满足临床与研究，2017年国际MS诊断小组对诊断标准进行了修订。新的诊断标准主要适用于典型的临床孤立综合征，定义了时间多发性和空间多发性所需的条件，重新强调了脑脊液分析的重要性，并重新评估了影像学的价值，简化和阐明了相关定义，同时格外强调鉴别诊断、避免误诊，提出未来应关注视神经受累、针对不同人群进行标准验证、使用更先进的影像学方法及神经生理标志物和体液标志物。现对2017年MS的McDonald诊断标准进行解读。
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多发性硬化(multiple sclerosis，MS)的诊断主要依靠临床表现、影像学特征和实验室检查结果的综合分析，并除外其他诊断。在过去7年里，2010年McDonald诊断标准[1]在临床实践和研究领域得到了广泛应用。随着临床、影像学和神经生理学研究的进展，MS的研究涌现了大量新数据、新技术，也面临着挑战，如2016年MS磁共振成像(MRI)欧洲合作研究网络(MAGNIMS)工作组发表了MS的MRI诊断标准[2] ；可用于MS诊断的脑脊液检查和其他辅助检测方法；2010年McDonald标准在不同人群的适用性；对于非典型临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)患者诊断面临的困难；MS与其他疾病[特别是视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)]的鉴别；误诊率及其后果等。为定期评估MS现有诊断标准及其有效性，国际MS诊断小组召开了2次会议(2016年10月，美国宾夕法尼亚州；2017年5月，德国柏林)，基于2010年McDonald标准做出了修改，形成2017年MS McDonald诊断标准修订版[3](表1、表2)。如果患者满足2017年McDonald标准，且临床表现没有更好的解释，则可诊断为MS。如果因CIS而怀疑MS，但不完全满足2017年McDonald标准，则诊断可能MS。如果评估中出现了其他能更好地解释患者的诊断，则诊断不是MS。现将该诊断标准中的要点解读如下。
2017年多发性硬化McDonald诊断标准修订版
The 2017 revisions of McDonald criteria for diagnosis of multiple sclerosis
2017年多发性硬化McDonald诊断标准修订版
The 2017 revisions of McDonald criteria for diagnosis of multiple sclerosis
| 临床发作次数 | 有客观临床证据的病变数 | 诊断多发性硬化需要的附加数据 |
|---|---|---|
| ≥2次 | ≥2个 | 无a |
| ≥2次 | 1个(并且有明确的历史证据证明以往发作涉及特定解剖部位的1个病灶b) | 无a |
| ≥2次 | 1个 | 由不同中枢神经系统部位的临床发作或MRI检查证明了空间多发性 |
| 1次 | ≥2个 | 由额外的临床发作或MRI证明了时间多发性或具有脑脊液特异的寡克隆区带的证据c |
| 1次 | 1个 | 由不同中枢神经系统部位的临床发作或MRI检查证明了空间多发性 |
| 并且由额外的临床发作或MRI证明了时间多发性或具有脑脊液特异的寡克隆区带的证据c | ||
| 原发进展型多发性硬化 | 无论临床是否复发，残疾进展1年(回顾性或前瞻性确定) | |
| 同时具有下列3项标准的2项：(1)在下列区域(脑室周围、皮质或近皮质、幕下、脊髓)中≥1个区域有≥1个T2病灶d；(2)在脊髓中有2个或更多T2病灶d；(3)检测出脑脊液特异性寡克隆区带 |
注：MRI：磁共振成像；a为不需要额外检查证明空间和时间的多发性，除非MRI不可用，否则所有考虑MS的患者均应接受脑MRI检查；此外，临床证据不足而MRI提示MS、存在CIS以外的表现或具有非CIS的患者，应考虑脊髓MRI或脑脊液检查；如果完成影像学或其他检查(如脑脊液)且结果阴性，则在做出MS诊断前需谨慎，并且应该考虑替代的诊断；b为基于客观的2次发作的临床发现做出的诊断最为可靠，在无记录在案的客观神经学证据的情况下，既往1次发作的合理历史证据可以包括具有症状的历史事件及先前炎性脱髓鞘发作的演变特征，但至少有1次发作必须得到客观证据的支持。在无残余客观证据的情况下，诊断需谨慎；c为脑脊液特异的寡克隆区带的存在本身未体现时间多发性，但可作为这项表现的替代；d为2017年McDonald标准与2010年McDonald标准不同，不要求区分有症状和无症状MRI病灶 MRI：magnetic resonance imaging；ano additional tests are required to de－monstrate dissemination in space and time. However, unless MRI is not possible, brain MRI should be obtained in all patients in whom the diagnosis of multiple sclerosis is being considered. In addition, spinal cord MRI or cerebrospinal fluid analysis examination should be considered in patients with insufficient clinical and MRI evidence supporting multiple sclerosis, with a presentation other than a typical clinically isolated syndrome, or with atypical features. If imaging or other tests (cerebrospinal fluid analysis) are undertaken and are negative, caution needs to be taken before making a diagnosis of multiple sclerosis, and alternative diagnoses should be considered；bclinical diagnosis based on objective clinical findings for two attacks is most secure. Reasonable historical evidence for one past attack, in the absence of documented objective neurological findings, can include historical events with symptoms and evolution characteristic for a previous inflammatory demyeli－nating attack; at least one attack, however, must be supported by objective findings. In the absence of residual objective evidence, caution is needed；cthe presence of cerebrospinal fluid－specific oligoclonal bands does not demonstrate dissemination in time per se but can substitute for the requirement for demonstration of this measure；dunlike the 2010 McDonald criteria, no distinction between symptomatic and asymptomatic MRI lesions is required
2017年McDonald标准临床孤立综合征MRI上的多发性证据
2017 McDonald criteria for demonstration of dissemination in space and time by MRI in a patient with a clinically isolated syndrome
2017年McDonald标准临床孤立综合征MRI上的多发性证据
2017 McDonald criteria for demonstration of dissemination in space and time by MRI in a patient with a clinically isolated syndrome
| 多发性 | 诊断证据 |
|---|---|
| 空间多发性 | 在中枢神经系统的4个多发性硬化典型区域(脑室周围a、皮质或近皮质、幕下、脊髓)中至少有2个区域有≥1个T2病灶b |
| 时间多发性 | 在任何时间同时存在无症状的钆增强与非增强病变b；或无论基线MRI的时间如何，与基线相比，随访MRI检查可见新的T2和或钆增强病灶 |
注：MRI：磁共振成像；a对于某些患者(如年龄50岁以上或具有血管风险因素)，临床医师寻找更多的脑室周围病灶可能更谨慎周到；b与2010年McDonald标准不同，不要求区分有症状和无症状MRI病灶 MRI：magnetic resonance imaging；a for some patients(eg，individuals older than 50 years or those with vascular risk factors) it might be prudent for the clinician to seek a higher number of periventricular lesions; b unlike the 2010 McDonald criteria，no distinction between symptomatic and asymptomatic，MRI lesions is required
2017年McDonald标准建议对于典型CIS，满足临床或MRI的空间多发性(dissemination in space，DIS)标准，且临床无其他原因可解释的患者，在无其他非典型MS的脑脊液发现的情况下，脑脊液中出现寡克隆区带阳性即可诊断MS。即在这种情况下，若检测出特异性脑脊液寡克隆区带，则可代替满足时间多发性(dissemination in time，DIT)标准。这个建议是对2010年McDonald标准的补充。McDonald标准的多次修改，已逐渐淡化脑脊液检查的作用，2017年McDonald标准再次强调了脑脊液寡克隆区带的重要性，有利于患者早期诊断和治疗。研究显示，对于CIS成人患者，在控制了人口统计学、临床、治疗和MRI变量后，脑脊液寡克隆区带是第二次发作风险的独立预测因子[4,5]。
以下情况强烈建议脑脊液检查：(1)临床和MRI证据不足以支持MS诊断；(2)考虑是否开始疾病修正治疗时；(3)出现非典型CIS的其他表现，包括原发进展型MS；(4)临床、影像学或实验室检查结果非典型；(5)为MS少见人群(如儿童、老年人、非白种人)。
国际MS诊断小组建议，怀疑MS的患者，均应进行脑MRI扫描；若临床提示可能出现脊髓病变、有原发进展、为MS少见人群(老年人或非白种人)、需要附加证据(如脑MRI仅支持DIS)时，建议行脊髓MRI检查。
2010年McDonald标准中对有脑干或脊髓综合征的患者，症状性的MRI病灶不在MS病灶数统计之列。而2017年McDonald标准推荐无论MRI病灶是否有症状，都可算作DIT或DIS证据，原因基于过去1年的研究显示[2,6,7]，将症状性MRI病灶作为DIT或DIS证据，不仅可提高诊断敏感性，而且不会降低特异性。但要除外视神经炎患者出现的视神经病灶。
自1997年Barkhof标准[8]发布以来，近皮质病灶一直是DIS证据。随着科技进步，病理学研究显示，皮质病灶和深入皮质的近皮质病灶均属于MS的典型病灶[9,10]。2010年McDonald标准，皮质病灶还不能作为DIS证据，而2017年McDonald标准建议，除近皮质病灶外，皮质病灶也可作为DIS证据。常规MRI序列很难显示皮质病灶，但双反转恢复(DIR)、相位敏感反转恢复(PSIR)及磁化准备快速采集梯度回波(MPRAGE)等新序列可显示皮质病灶，这些新技术已被证明可用于临床诊断[2]。但国际MS诊断小组强调，标准MRI序列在检测或区分MS患者皮质病灶与其他因素造成的皮质病灶方面，还存在局限性。此外，注意区分潜在的皮质病灶和神经影像伪影。
2001年[11]和2005年的McDonald标准[12], MRI的DIS标准要求≥3个脑室周围病灶，在2010年McDonald标准中，这一要求改为≥1个脑室周围病灶。在老年患者和有血管危险因素(包括偏头痛)的患者中，非特异性白质病变较为常见，而单一脑室周围病灶也屡见不鲜[13]，因此，2016年MAGNIMS标准提出，仅1个病灶可能缺乏特异性，应将标准提高到3个脑室周围病灶。在近期的一项分析中[7]，从1个脑室周围病灶改为3个，提高了预测36个月内第2次发作的特异性，但降低了预测的敏感性。因此，2017年McDonald标准依旧将标准保持为≥1个脑室周围病灶。
2016年MAGNIMS标准提出，视神经病灶可作为第5个MRI的DIS证据。但有研究显示，MRI或视觉诱发电位检测到的视神经病灶作为第5个病灶，仅轻微提高了预测36个月内第2次发作的敏感性，但降低了预测的特异性[7]。因此2017年McDonald标准认为，在没有明确的当前或历史视神经炎临床证据的患者中，MRI、视觉诱发电位和光学相干断层扫描发现的视神经病灶，不足以纳入MS诊断标准。
2017年McDonald标准关于原发进展型MS的诊断，除取消有症状和无症状MRI病变及可以使用皮质病灶之外，其他内容与2010年McDonald标准无区别。在诊断时，应基于前1年的病史，暂定患者的疾病过程特点(复发缓解型、原发进展型、继发进展型)，以及疾病活动与否和进展与否。应基于累积的信息，定期重新评估类型，这是对2010年McDonald标准的补充。
2017年McDonald标准阐明和简化了相关术语(表3)，有助于MS相关术语的统一和提高MS诊断的准确性和速度。
2017年McDonald标准对MS相关术语定义
Glossary of 2017 McDonald criteria for multiple sclerosis
2017年McDonald标准对MS相关术语定义
Glossary of 2017 McDonald criteria for multiple sclerosis
| 术语 | 定义 |
|---|---|
| 发作、复发、恶化 | 发作、复发、恶化和CIS首次发作作为同义词(参见CIS) |
| CIS | 单相临床发作，伴患者报告的症状和中枢神经系统局灶性或多灶性脱髓鞘事件的客观发现，急性或亚急性发展，持续时间至少24 h，伴或不伴恢复，无发热或感染；类似于典型的MS复发(发作和恶化)，但不清楚患者既往是否存在MS。因此，如果患者随后被诊断为MS，那么CIS是患者的首次发作(CIS可以是单病灶，也可以是多病灶) |
| 放射学孤立综合征 | 没有神经系统症状或其他明确解释的患者，MRI出现强烈提示MS的表现 |
| 客观的临床或近临床证据 | 神经系统查体、影像学或神经生理学检查显示与CIS的解剖位置相对应的症状提示。应谨慎将仅有患者主观改变的症状作为当前或以前的疾病发作证据 |
| 空间多发性 | 中枢神经系统内不同解剖位置的病变发展，即表明多灶性中枢神经系统损伤 |
| 时间多发性 | 随着时间的推移，出现新的中枢神经系统病变 |
| 病灶 | T2加权或质子密度加权MRI扫描的高信号，长轴长度至少为3 mm |
| 皮质MRI病灶 | 大脑皮质的病变，通常需要特殊的MRI技术来显示这些病变。这些技术检测到的病变通常是白质型，很少检测到软膜下病变。需要注意区分潜在的皮质损伤和神经影像伪影 |
| 近皮质MRI病灶 | 临近皮质的T2高信号脑白质病变，并没有通过白质与皮质相分离 |
| 幕下MRI病灶 | 在脑干(通常靠近表面)、小脑脚或小脑的T2高信号 |
| 脑室周围MRI病灶 | 邻接侧脑室、中间无白质的T2高信号脑白质病变，包括胼胝体病变，但不包括深部灰质结构病变 |
| 脊髓MRI病灶 | T2＋短时反转恢复序列等其他合适的序列上，或T2上同一个平面看到的颈椎、胸椎或腰椎脊髓病变 |
| 复发缓解型病程 | 复发之间神经功能障碍表现稳定的MS病程特征 |
| 进展型病程 | 客观存在神经残疾逐步进展的、与复发无关的MS病程特征，可出现波动、稳定期、叠加的复发。应区别原发进展型MS(疾病从一开始就不断进展)和继发进展型MS(复发－缓解后出现进展) |
注：MS：多发性硬化；CIS：临床孤立综合征；MRI：磁共振成像 MS：multiple sclerosis；CIS：clinically isolated syndrome；MRI：magnetic resonance imaging
McDonald诊断标准的最初来自<50岁的成年欧洲和北美白人，2010年McDonald标准已在世界范围内广泛应用，包括亚洲[14,15]、中东[16]和拉丁裔美国人[17] 。但亚洲、中东和拉丁裔美国人MS相对少见，应谨慎排除其他疾病。2017年McDonald标准在人群中的应用需进一步研究和验证。
2010年McDonald标准适用于年龄≥11岁的患者。<11岁的儿童，急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis ，ADEM)更为常见。国际MS诊断小组认为，2017年McDonald标准不应在儿童出现ADEM症状时使用，且需要再次出现MS样发作才能诊断MS，这与2013年国际儿童MS研究小组(IPMSSG)修订的儿童MS诊断相同[18]。2017年McDonald标准建议对于所有疑似MS的儿童，应排除其他诊断。对于血清水通道蛋白4(AQP4)抗体阴性且伴NMOSD症状的儿童、ADEM儿童反复出现视神经炎、慢性复发性炎症性视神经病变儿童，需检测抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体帮助诊断[19,20]。对于症状与ADEM、NMOSD和MS有重叠的儿童，最终诊断须格外谨慎。
MS高发年龄为20～50岁，但仍有0.5%在60岁以后发病[21]。年长患者发病时更易出现疾病进展，偶尔也表现为急性发作，这些患者诊断MS应小心排除其他疾病，特别是共病。与年龄相关的血管性白质病灶也出现在脑室周围，在这种情况下，应检查是否存在其他符合MS的脑室周围病变。年长患者诊断MS，应行脊髓MRI或脑脊液检查，进一步寻找支持MS诊断的证据。
RIS在人群中发病率较低[22]，约1/3的RIS患者在出现症状后5年内被诊断为MS，大部分属于复发缓解病程[23]。有研究认为，RIS患者出现MS的可能性较高，而且可能已出现病理生物改变，推迟其MS的诊断、延迟疾病修正治疗，可能会增加残疾的风险[24]。另一些研究认为，对RIS患者，误诊的风险较高，约2/3的患者在5年内不会被诊断为MS[25]。国际MS诊断小组认为，当出现典型CIS时，允许RIS患者使用既往的影像学作为DIS和DIT证据来支持MS诊断。对于MRI满足DIS和DIT、且检测出脑脊液寡克隆区带的RIS患者，小组考虑可以诊断为MS，但这一提议并未得到广泛认同。
一些少见病例仅在脑白质、延髓颈髓连接处或脊髓存在一个炎性脱髓鞘病灶，这些患者的进展性残疾与进展型MS的临床表现很难区分，而且这些患者可出现脑脊液特异寡克隆区带，但临床或影像学无出现新病灶的证据，这种情况被称作进行性孤立性硬化[26]。国际MS诊断小组认为，尽管病程进展，但这些患者无DIS，因此不符合McDonald标准。
2017年McDonald标准定义了可能MS(即CIS患者，但不完全满足所有标准，则诊断可能MS)。国际MS诊断小组考虑将非典型症状患者纳入可能的MS，但尚未达成一致意见。对于仅部分满足2017年McDonald标准(如RIS、孤立性硬化或非典型症状)的患者，为验证标准是否适用，还需进行更多针对性更强的协作研究。
在临床工作中，MS的误诊依然有待解决。临床医师应警惕那些提示其他诊断的临床特征或检查结果，即所谓的临床"红旗征"。除NMOSD外，MS误诊最常见的原因是对非特异性症状、神经系统体征或其他疾病(如偏头痛)的MRI错误判断。与既往McDonald标准类似，国际MS诊断小组特别强调对临床特征和诊断性检查结果的解读，确保不存在非典型症状，且没有其他更合理的诊断。误诊可能给患者带来不良后果，因此正确使用2017年McDonald诊断标准十分重要。
MS的临床、影像学和脑脊液特征易与NMOSD重叠。NMOSD具有独特的特征，血清AQP4抗体是NMOSD特异性的标志物，研究显示，血清AQP4抗体阴性的NMOSD患儿可能存在MOG抗体阳性[27]，但MOG抗体检测的敏感性和特异性尚未被完全证实。2010年McDonald标准和2015年NMOSD诊断标准[28]可基本上将MS和NMOSD区分开，但仍存在不确定性，特别是对于血清AQP4抗体阴性患者。因为MS和NMOSD的治疗不同，所以国际MS诊断小组建议对于任何怀疑为MS的患者，均应考虑NMOSD的可能性。所有怀疑NMOSD的患者以及NMOSD风险较高的患者(如非裔美国人、亚洲人、拉丁裔美国人和儿童)，应接受血清AQP4抗体和MOG抗体检测。
(1)视神经病灶是MS的一个显著特点，未来应关注视神经灶，进一步研究验证视神经MRI、视觉诱发电位和光学相干断层扫描结果是否可用于满足DIS的证据，从而支持MS的诊断。(2)2017年McDonald标准需要在不同人群进行验证，包括亚洲人、拉丁裔美国人、中东人、非洲人以及其他研究较少的人群；儿童和年长患者；临床或影像学特征与MS重叠的共病患者；非专业及普通临床环境下的患者。(3)使用更先进的辅助检查方法对2017年McDonald标准进行验证和更新：如探索敏感性更高的影像学方法检测灰质病变(特别是软脑膜下皮质病变和深部灰质病变)、区分MS病灶和其他情况下的T2高信号；研究和发现更多的诊断性生物标志物(如对MOG抗体还知之甚少)；除视觉诱发电位以外，其他诱发电位(如体感诱发电位或运动诱发电位)对诊断标准的贡献还需进一步研究。
早期MS诊断标准主要依靠临床证据，基于技术进步和新数据，修订后的诊断标准包括了影像学和其他辅助检查标志物。虽然MS的诊断越来越依靠辅助检查，但最佳诊断仍需要医师具有相关临床经验，结合影像学和其他辅助检查综合评估才能完成。2017年McDonald标准不是治疗指南，而是诊断指南，其目的是迅速、准确地进行诊断，从而更好地管理疾病。此标准可用于科研，也可用于临床实践。目前，仍有许多患者无法接触到有MS专业知识的临床医师而导致误诊误治，希望一起努力，缩小全球MS诊疗的不平衡。
