临床上难治性肺炎支原体肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)病例日益增多，已成为威胁儿童生命的常见疾病。现从RMPP的概念、形成原因及机制、肺炎支原体耐药、多系统损伤的临床表现、早期诊断及治疗等方面作一介绍。此外，近年来肺炎支原体感染引起胸腔积液、血栓形成的报道增多，现就相关进展作一综述。
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随着支原体实验诊断技术的普及，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)感染的检出率不断提高，对其感染特点的认识也逐步深入。近年来发现，临床上支原体感染的表现越来越复杂，难治性或重症支原体感染病例日益增多，已成为威胁儿童生命的常见疾病，也是令儿科医师棘手的问题。为了更好地认识难治性MP肺炎(refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)的特点，以早期诊断并合理治疗，减少并发症的发生，现就RMPP中儿科医师需关注的问题作一介绍。
RMPP并无统一的诊断标准。目前普遍接受的观点是，当MP肺炎(MPP)经大环内酯类抗生素正规治疗7 d以上，仍持续发热，临床征象和肺部影像学无明显改善，甚至加重者，可考虑为RMPP[1]。SMPP指病情进展迅速，出现坏死性肺炎，并中－大量胸腔积液甚至发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)者，或伴全身炎性反应综合征、并严重肺外并发症等[2]。Miyashita等[3]甚至直接将SMPP定义为出现急性呼吸衰竭等并发症的MPP或进入重症监护室治疗的MPP。
以上2个定义可以看出，RMPP聚焦在合理使用抗生素后患儿仍持续发热，病情难治，而SMPP则着重于疾病本身的严重程度，如需要机械通气、并严重并发症等特点。因此，二者既有区别又有联系。一般而言，RMPP患者易出现重症表现，而SMPP患者经规范的抗MP治疗往往效果不佳，故临床上有时将RMPP与SMPP的概念相混淆或通用。
支原体是一种无细胞壁，介于病毒和细菌之间的病原微生物，其膜表面富含脂质相关膜蛋白(lipid－asso－ciated membrane proteins，LAMPs)，是MP致病的关键因素。LAMPs是一种黏附蛋白，能够与宿主细胞表面的受体结合而锚定于细胞膜上，诱导细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)－α、白细胞介素(IL)－1β、IL－6、IL－10、IL－12等多种细胞因子，并上调细胞内凋亡相关蛋白活性，诱导单核－巨噬细胞等发生凋亡，导致组织细胞损伤或坏死。LAMPs还能影响宿主免疫系统，诱发机体产生自身抗体，介导免疫所导致的多系统器官损害[4]。
RMPP患儿常表现更强的细胞因子反应和强烈的免疫应答，使呼吸道上皮损伤严重，并出现自身免疫性损伤、机体高凝状态甚至血栓形成。另外，RMPP的形成还与MP对大环内酯类抗生素耐药、黏液栓堵塞致支气管引流不畅、诊断治疗不及时、合并其他病原体感染以及个体基础疾病等多种因素有关[5]。
越来越多的临床研究显示，全球MP耐药率呈上升趋势。日本一项临床研究显示，2000年至2006年MP的耐药率从5%增加至30%[6]。Liu等[7]报道上海地区2009年MP耐药率为90%。对北京地区2008年至2012年耐大环内酯类MP的流行病学调查显示，MP耐药率逐年上升，2012年已达97%，明显高于亚洲其他国家和欧美国家[8]。总体来看，目前我国儿童MP的耐药率>80%。
MP的耐药机制主要包括以下几个方面[9]：(1)靶位改变：基因突变或甲基化，使支原体的表面抗原发生变异，从而逃避宿主免疫系统的攻击，为MP耐药的主要机制；(2)主动外排：MP膜成分改变，出现一种能将药物排出体外，使胞内药物浓度降低的膜蛋白，这也是MP耐药的主要机制之一；(3)药物灭活：某些MP可产生大环内酯类抗生素钝化酶，破坏大环内酯类抗生素而使其失活。
尽管MP的耐药率逐年上升，但多数观点认为，对体外耐药的MP感染患者使用大环内酯类依然有效，因为MP感染本身有自限性，且大环内酯类抗生素有减轻机体免疫炎性反应的可能[10]。
RMPP除严重的肺部表现外，还易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍或衰竭。
婴幼儿可出现喘息或呼吸困难；年长儿常剧烈咳嗽，伴胸闷或痰中带血；少数患儿可出现呼吸窘迫而死亡。影像学检查常提示肺不张、大片肺实变、胸腔积液、坏死性肺炎、肺脓肿，或表现为双侧弥散性间质性肺浸润。
神经系统是MP感染常见的肺外表现，如无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、急性播散性脑脊髓膜炎、周围神经炎、颅神经麻痹、心理障碍等。多在呼吸道症状出现1～2周后出现。
多为心肌损害，也可引起心内膜炎及心包炎、血管炎，表现为胸闷、头晕、心悸、面色苍白、出冷汗等症状。
MP感染可出现皮肤黏膜损害，以斑丘疹多见，也可累及口腔、结膜和泌尿道，表现为水泡、糜烂和溃疡等。重者表现为斯－琼综合征或大疱型多形性红斑等。
表现为呕吐、腹痛、腹泻、肝损害等。其中肝损害较为常见，少数患儿表现为胰腺炎。
以自身免疫性溶血性贫血常见，其他还有血小板减少性紫癜、传染性单核细胞增多症、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血等。
急性MP感染患者可出现非特异性肌痛、关节痛、关节炎、横纹肌溶解、脊柱关节病等表现。
尚有泌尿系表现，如肾小球肾炎、IgA肾病及间质性肾炎；眼部表现如结膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎；耳部症状包括外耳炎、中耳炎、鼓膜炎等。
MP感染常引起胸腔积液，这是由于胸膜炎症渗出和免疫活性物质使胸膜毛细血管通透性增加所致[13,14]。积液量多少不等，性质为渗出液，外观淡黄、微混，WBC常在(300～1 500)×106/L，以单个核细胞为主，也可以多核细胞为主，蛋白30～45 g/L，糖一般不低。有的为脓性积液，作者曾诊治1例RMPP患儿，胸水外观脓性，WBC 4.5×109/L，以多个核细胞为主，糖0.5 mmol/L，但临床表现及实验室未找到任何细菌感染的依据，且单用大环内酯类抗生素治疗，病灶完全吸收消散。有专家认为，支原体性胸腔积液的这种差异，主要是看患儿的病理损伤是以炎症渗出为主，还是免疫损伤为主，或者是胸膜毛细血管通透性增加、血浆漏出为主而异[15]。
近年来，MP感染导致栓塞的病例报道逐渐增多。Brown等[16]于2008年率先报道了1例6岁MPP病例，突然出现无法解释的氧需求增加，后来证实发生了股静脉血栓和肺栓塞。此后，国内外类似的报道越来越多，陆续见到脑动脉、颈动脉、肾动脉、腘动脉栓塞及下肢静脉血栓形成的报道，临床医师须引起警惕[17,18]。因此，当确诊为MP感染的患儿，病情突然恶化，出现下肢肿胀、疼痛，意识障碍、蛋白尿、咯血或呼吸困难等情况时，要警惕血栓形成或栓塞可能，此时应行血管造影或行磁共振血管成像以明确。血栓形成的原因是由于MP感染导致血管内皮细胞损伤，以及免疫机制引起凝血系统激活所致。MP可刺激机体释放各种细胞因子，造成血管壁损害，活化补体，抗凝血酶－Ⅲ活性下降，凝血和纤溶系统功能失调等，导致血栓形成或血栓性的血管闭塞[19]。有专家建议，检测D－二聚体水平有助于早期发现患儿的高凝状态，预测血栓形成或栓塞[20]。
早期诊断对预防后遗症的发生非常关键。RMPP患儿往往起病急，发热时间较长，易出现肺内及肺外并发症。因此，当MPP患儿使用大环内酯类抗生素后仍高热不退，肺部病变重，出现胸腔积液、肺不张、肺坏死或肺脓肿等肺内并发症，或合并肺外脏器损害时，应果断诊断为RMPP。
实验室指标方面[21]，由于RMPP往往合并全身炎性反应，表现为C－反应蛋白明显升高(>40 mg/L)，且升高的程度与病情呈正相关；外周血WBC升高(>10.0×109/L)，以中性粒细胞为主；红细胞沉降率明显增快，血清铁蛋白、乳酸脱氢酶增高，体内高凝状态(D－二聚体和纤维蛋白原升高)等。此外，免疫紊乱是RMPP的重要发病机制，表现为细胞因子的过度产生，如血浆中IL－6、IL－8和TNF－α增多；辅助T淋巴细胞1/辅助T淋巴细胞2细胞功能失衡，CD4＋T淋巴细胞降低，CD8＋T淋巴细胞升高，CD4＋/CD8＋比值下降。此外，MP感染后出现B淋巴细胞活化，分泌IgM、IgG、IgA增多等。这些临床特征有助于临床医师早期识别并诊断RMPP。
包括抗MP治疗、免疫治疗、预防高凝状态及支气管镜干预等措施。
MP因缺少细胞壁，对β内酰胺类抗生素天然耐药，通常使用抑制蛋白质合成的抗生素如大环内酯类、四环素、氨基糖甙类及喹诺酮类。
是治疗儿童支原体感染的首选药物。由于阿奇霉素胞内浓度高，常作为耐药MP的首选。阿奇霉素10 mg/(kg·d)，静脉滴注，用3 d停4 d(重症用5 d，停4 d)为1个疗程，根据病情使用2～3个疗程，但婴儿用静脉阿奇霉素要慎重。对支原体血症为主者可首选红霉素，20～30 mg/(kg·d)，分3、4次静脉滴注，疗程10～14 d，严重者可适当延长。目前国内多采用红霉素与阿奇霉素交替使用的方案，即先给予红霉素控制支原体血症，之后改为阿奇霉素巩固治疗，总疗程3～4周或更长。停药依据临床症状、影像学表现及炎性指标决定，不宜以肺部病变完全吸收或抗体转阴作为停药指征。
如四环素、利福平、喹诺酮等对MP均有抑制作用。四环素类因可能使牙齿发黄或牙釉质发育不良，仅应用于8岁以上患儿。喹诺酮类因会对骨骼发育产生不良影响，18岁以下儿童使用受到限制。因此，对于部分耐药的RMPP重症患儿，可权衡利弊并在家长知情同意的情况下酌情选用。利福平单用对MP抑菌作用弱，可用于阿奇霉素或红霉素效果不佳患者的联合治疗。
MP会破坏呼吸道黏膜上皮的完整性，为其他病原的继发感染创造条件，故对合并细菌感染者，常联合应用敏感抗生素。对合并病毒或真菌感染者，应联合应用相应药物，但须避免盲目或不必要的抗生素联用。
可阻断免疫学发病机制，减轻免疫损伤，缩短病程及减少后遗症。对存在各种肺内外并发症的RMPP患儿，在使用有效抗生素的同时，应积极给予糖皮质激素辅助治疗。多数研究采用甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)，静脉滴注，疗程3～5 d。病情越重，炎性指标越高，糖皮质激素用量也应越大，国外有使用甲泼尼龙冲击治疗取得良好效果的报道[24]。
具有免疫调节及免疫替代的双重作用，在抗感染等常规治疗基础上加用，可缩短发热时间及住院时间，尤其适用于合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜等疾病时。一般采用1 g/(kg·d)，静脉滴注，1～2 d。
如匹多莫德、胸腺肽等，可提高患儿T淋巴细胞数量，增强CD4＋ T淋巴细胞功能，促进患儿病情恢复。
RMPP患儿常并呼吸道黏液阻塞、肺不张等，早期行支气管镜清理呼吸道分泌物与痰栓，进行支气管肺泡灌洗治疗，对减轻高热等症状、促进肺复张、减少后遗症的发生有重要作用。作者对200余例RMPP患儿进行支气管镜灌洗治疗后发现，患儿发热咳嗽症状明显减轻，肺部阴影吸收时间及住院时间显著缩短。
对于D－二聚体明显升高者，即使无栓塞的临床表现，也应给予小剂量肝素抗凝治疗，预防血栓形成或栓塞。
一部分RMPP在急性期后可出现反复呼吸道感染、慢性咳嗽及哮喘，也可导致感染后闭塞性细支气管炎、单侧透明肺、闭塞性细支气管炎、肺纤维化等，遗留肺结构或肺损害，需进行长期随访。
儿童RMPP病例已越来越多，这与体内强烈的免疫损伤、MP耐药、机体高凝状态、诊断治疗不及时等多种因素有关。RMPP除严重的肺部表现外，还容易累及其他系统，甚至引起多器官功能障碍。根据MPP患儿在使用大环内酯类后仍高热不退，出现肺内外并发症及相应的炎性指标尽早诊断非常关键。治疗措施包括抗MP治疗，免疫治疗，预防高凝状态以及支气管镜干预等，以减少并发症或后遗症的发生，这些均应引起儿科医师的重视。
