儿童胸闷变异性哮喘是一种新的较为隐匿的哮喘表型，以胸闷或长叹气为主要或唯一的临床表现，不伴喘息、气急等典型哮喘症状，在临床工作中易被漏诊和误诊。该病的临床特点为胸闷症状持续或反复出现，病程>8周，需要行肺功能检查证实存在呼吸道高反应性或可逆性气流受限，给予β2受体激动剂或吸入型糖皮质激素诊断性治疗有效，并需排除其他疾病。
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胸闷是一种非特异性临床症状，可见于多种疾病。这种主观感受描述十分多样化，患者常常描述为胸部憋闷感、紧缩感、胸部不适、似有重物压在胸口、自觉呼吸不畅，常通过深呼吸或叹息样呼吸来缓解。近年来，有学者发现一种以胸闷为唯一或主要临床表现的新型哮喘亚型，称为胸闷变异性哮喘(chest tightness variant asthma，CTVA)。在儿科临床工作中，也不乏以反复发作性胸闷或长叹气为主要表现，进而被确诊为不典型哮喘的患儿，但目前在儿童尚无明确的CTVA诊断标准。现主要探讨儿童长叹气、CTVA的临床特点、研究现状及可能机制，以期引起儿科临床医师的关注、促进更多的相关研究。
年长儿童往往可自行描述胸闷、胸前不适或呼吸不畅的感受，多伴随深吸气及长叹气表现。而年幼儿童常无法表述清楚，多因家长发现患儿频繁长叹气或叹息样呼吸而就诊。因此，在儿童中长叹气是反映胸闷的重要临床表现。
儿童胸闷的病因可分为器质性和非器质性疾病。器质性病因包括心血管系统异常，如心脏结构异常、心肌病及各种心律失常，虽然所占比例不高，但因其预后不良，常可引起医师及家长的重视；呼吸系统疾病，如支气管哮喘、支气管发育异常、胸腔积液、气胸、支气管异物等；消化系统疾病，如胃食管反流及消化道溃疡。非器质性病因包括直立不耐受和精神心理因素等。儿童胸闷、长叹气往往伴随其他特异性表现，对诊断具有提示作用。如支气管哮喘患儿，除胸闷症状外，通常并发作性喘息、咳嗽、呼吸困难、肺部哮鸣音等，根据病史、临床表现及查体即可诊断。而仅以胸闷或长叹气为唯一或主要临床表现的患儿，尤其是反复发作性胸闷或长叹气者，诊断相对困难，常易被漏诊或误诊[1]。
对儿童胸闷、胸痛的病因学研究发现，心源性相对较少，而哮喘是较为隐匿的病因之一。Selbst等[2]对149例有胸痛症状的儿童进行6个月以上的随访，对51例进行2年以上的随访，其中75%的儿童最终诊断与初诊诊断不符，只有12例患儿随访期间出现器质性病变，3例出现哮喘表现，仍有43%的儿童在随访期间症状未得到缓解。Wiens等[3]纳入88例以胸痛和胸部不适为主诉且未合并其他症状的儿童及青少年，通过运动激发试验，检测其肺功能的变化情况，发现64例受试者1秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)下降≥15%，其中25例在接受沙丁胺醇吸入治疗后FEV1得到改善，提示儿童胸部不适很可能为运动诱发性哮喘所致。Evangelista等[4]一项前瞻性研究纳入50例以胸闷、胸痛为主诉的患儿，分析结果发现患儿均非心脏器质性病变，其中6例被诊断为运动诱发型哮喘。以上研究提示心脏器质性病变在胸闷、胸痛患儿中并不多见，而哮喘应引起儿科医师的重视。此外，胸闷、胸痛的症状为急性起病还是反复发作，其病因学也有所不同。吕红娇等[5]对224例胸闷、气短的患儿进行病因学分析，发现感染因素占首位，其中肺炎支原体感染最常见。Massin等[6]发现因胸痛、胸部不适急诊就诊的168例患儿中，器质性疾病及心理性病因占36%，而因反复胸痛、胸部不适转诊至心脏专科就诊的69例患儿中，诊断为心律失常和哮喘者分别为7%和4%，其余未发现器质性病变。因而在急性胸闷、胸痛患儿中感染因素及急性起病的器质性病变相对常见，而在反复发作性胸闷、胸痛患儿中，不典型哮喘是重要病因之一。尽管患儿不合并典型的喘息发作，不伴哮喘阳性体征，仍需警惕哮喘，并进一步鉴别。
1983年Whitney及其同事[7]报道了3例因胸痛或胸部紧缩感为主诉就诊的患者，不伴喘息发作，且经支气管扩张剂和激素治疗后好转。这些患者最终被诊断为哮喘，称为胸痛变异性哮喘(chest pain variant asthma，CPVA)。随后陆续有文献报道该病，但并无明确的诊断标准，其机制尚不明确[8,9,10]。1992年Zhong等[11]提出隐匿性哮喘或亚临床哮喘，是指无症状的呼吸道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR)，经随访部分发展为有典型症状的哮喘。2013年Shen等[12]发现以胸闷为唯一临床表现的哮喘患者，无典型喘息表现或发作时哮鸣音，但存在AHR或可逆性气流受限，予支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素治疗有效，且支气管镜活检发现哮喘的病理改变，符合支气管哮喘的诊断，从而提出CTVA的概念。目前关于CTVA的全国多中心大型临床研究已经启动，目的是研究该类型哮喘的发病率和病理特征。
成人《支气管哮喘防治指南(2016年版)》新增了CTVA的诊断标准：胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气急等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任意一条，除外其他疾病所引起的胸闷[13]。在儿童中尚无CTVA的诊断标准，诊断主要参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016版)》中不典型哮喘的诊断标准[14]。目前与儿童CTVA相关的研究仍较少，仅有数篇研究报道以胸闷为主诉的不典型哮喘患儿的临床及肺功能特点[15,16]。CTVA在儿童中的发病率、呼吸道炎症特点、治疗方案及预后等仍不明确，且儿童哮喘尤其是6岁以下儿童的哮喘诊断较为困难，CTVA在儿童患者中的特点也不明确，也有待进一步多中心的大型临床研究。
哮喘是由多种细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、呼吸道上皮细胞、呼吸道平滑肌细胞等及多种细胞组分参与的呼吸道慢性炎症性疾病。CTVA作为哮喘的特殊表型，其呼吸道炎症类型目前报道不一。Shen等[12]对24例CTVA患者进行诱导痰检测发现，只有2例痰嗜酸性粒细胞计数≥0.03，对其中6例CTVA患者进行支气管镜下呼吸道黏膜活检，发现典型的哮喘病理特征，包括嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚、上皮细胞及上皮下炎症及腺体高分泌。Taniguchi等[10]选择了11例反复发作性胸闷、不伴喘息症状且对支气管扩张剂治疗有效的哮喘患者，并排除了气胸、感染及心血管等疾病，研究其呼吸道反应性、呼吸道黏膜活检及支气管灌洗液的特点。结果发现只有2例患者出现了支气管灌洗液中嗜酸性粒细胞升高，患者诱导痰嗜酸性粒细胞比例均正常。不同于Shen等[12]的研究结果，这些患者呼吸道活检标本中CD3、CD4及CD8阳性的淋巴细胞和巨噬细胞计数显著高于哮喘对照组，然而2组间嗜酸性粒细胞、肥大细胞及中性粒细胞计数差异均无统计学意义[10]。
支气管哮喘的重要特征是可变的气流受限和AHR。在不典型哮喘的诊断中常常需要借助肺功能相关检查来评估患者是否存在可逆气流受限和AHR。Shen等[12]对CTVA的研究也是采用支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性作为诊断条件之一。本课题组对胸闷为主诉的不典型哮喘患儿的研究发现，其肺功能异常以小呼吸道功能损伤为主[16]。然而也有学者报道，以胸闷为主要临床表现且对哮喘药物反应良好的患者，并不一定均存在支气管激发试验的异常改变[7,10]。Whitney等[7]报道的3例以胸痛或胸部不适为唯一表现的哮喘患者中，1例出现阻塞性肺通气功能改变，另外2例常规肺功能正常，其中仅有1例支气管激发试验阳性。Taniguchi等[10]报道的11例胸闷不典型哮喘患者中，4例出现阻塞性通气功能改变，仅2例出现乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性。
研究发现部分患者在吸入支气管激发剂乙酰甲胆碱溶液时胸闷症状显著加重，且部分患者在胸闷发作时吸入β2受体激动剂后胸闷症状明显减轻[10,16]。故CTVA患者的胸闷、胸部紧缩感可能是由呼吸道痉挛引起的，当呼吸道痉挛缓解，症状随之消失。然而Taniguchi等[10]还发现部分患者吸入速效β2受体激动剂后虽然胸闷症状消失，但肺通气功能的变化却并不显著，并指出速效β2受体激动剂也可能是通过其他机制减轻胸闷症状，如对神经递质的抑制作用。
有研究还发现2例患者在乙酰甲胆碱为激发剂的支气管激发试验中出现了严重的胸闷症状，但其FEV1下降并未达到基线水平的20%[10]。理论上讲此时应该并未出现严重的大呼吸道阻塞，不应出现严重的临床症状，这提示也许轻微的呼吸道收缩就足以出现胸闷的症状，或有胸闷的哮喘患者呼吸道痉挛发生的部位可能不同于典型哮喘患者。综上所述，CTVA的发生机制目前尚不明确，仍需进一步的研究以提高对本病的认识。
儿童CTVA起病较为隐匿、无咳嗽、喘息等典型哮喘表现、年幼儿童对胸闷症状表述不清，而且感染性因素容易混杂其中，因此该病的诊断需更加谨慎，综合考虑。
首先，儿童CTVA的临床特征方面，胸闷或长叹气应作为唯一或主要临床表现，且症状持续或反复出现，夜间及晨起明显、夜间可憋醒，多可自行缓解。部分患儿可有少许咳嗽，但无典型喘息表现，发作时肺部无哮鸣音，既往无喘息发作病史。部分患儿可伴焦虑等心理问题，部分患儿症状发作可有明显的季节性特点。可伴湿疹、特异性皮炎病史，X线和/或CT检查无明显器质性改变。一般的祛痰、止咳药或抗生素治疗无效，但平喘药物(β2受体激动剂或吸入性糖皮质激素)治疗常有明显的效果。
其次，应重视肺功能检查在诊断中的作用。因CTVA仅靠临床症状和查体难以诊断，为避免漏诊和过度诊断，应积极行肺功能检查，明确患儿是否存在AHR或可逆性气流受限。CTVA患儿常规通气肺功能的检查结果多数正常，部分可有轻度阻塞性通气功能障碍：表现为一秒率下降，FEV1<正常预计值的80%。其呼吸道反应性普遍升高或存在明显的可逆性气流受限：支气管激发试验阳性，支气管舒张试验阳性或2周内平均最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)日间变异率增高≥13%。
同时，反复发作性胸闷病程应>8周。一方面是因为儿童急性感染即可诱发胸闷、气短症状，故在既往无喘息病史情况下，急性期胸闷不应首先考虑哮喘的诊断。另一方面，感染后胸闷很可能是由于感染后AHR所致。美国胸科医师学会指南指出在感染等因素的作用下，呼吸道黏膜上皮因炎性介质而导致广泛破坏样损伤，伴有呼吸道的广泛炎性浸润，可出现短暂的AHR[17]。此外，呼吸道病原还可使β2肾上腺素能受体功能降低，并损伤M2受体，引起胆碱能神经亢进从而出现AHR。其中肺炎支原体感染后成人和儿童出现感染后AHR较常见[18,19,20]。有报道指出，儿童肺炎支原体感染肺炎后的AHR发生率高达63.8%，而其他病原感染的肺炎患者AHR的发生率为33.3%[18]。AHR存在可使患者出现慢性咳嗽、胸闷等症状。有研究发现急性起病胸闷、气短儿童多数并呼吸道感染，病原也以肺炎支原体居多[5]。感染后AHR多具有自限性，大多数感染后AHR持续时间<8周，部分肺炎支原体感染的患者AHR持续最长可达6个月。于兴梅等[20]观察了11例感染后慢性咳嗽患儿，发现其中9例并AHR，但4周后其支气管激发试验均已转阴。因而当反复胸闷症状持续8周以上、存在AHR且无肺炎支原体感染证据时，不应考虑感染因素所致AHR，应侧重考虑不典型哮喘，可进一步行试验性治疗。
综上所述，认为儿童CTVA的诊断标准应包括：(1)胸闷或长叹气持续或反复发作≥8周，且以胸闷为唯一或主要的临床表现，无喘息、气急、慢性咳嗽等典型哮喘的症状；(2)胸闷发作时肺部听诊无哮鸣音；(3)胸部X线和/或CT检查无明显器质性改变；(4)支气管激发试验阳性、支气管舒张试验阳性、2周内平均PEF日内变异率≥13%，应至少符合1项；(5)支气管舒张剂、糖皮质激素治疗有效；(6)排除心血管系统、消化系统、神经系统及精神因素所引起的胸闷。此外，儿童CTVA的诊断中应注意以下事项：(1)首先，应详细追问病史，小儿胸闷、长叹气常常伴随其他特异性的表现，对诊断具有提示作用。而以胸闷或长叹气作为唯一或主要临床表现的患儿，尤其是反复发作性胸闷或长叹气者，诊断相对困难，易漏诊，应警惕该病。(2)其次，重视肺功能检查在诊断中的作用，若无条件行肺功能检查者，诊断性治疗亦是重要手段，可尝试给予支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂试验性治疗。但需注意密切随诊及时评估疗效，治疗有效，停药后症状再现考虑CTVA诊断；若未见确切疗效，应考虑其他诊断。(3)有哮喘家族史、合并其他变应性疾病或有明确诱发因素的患儿，应更加警惕哮喘的诊断。(4)与其他疾病的鉴别，尤其应注意胃食管反流病和精神心理因素，精神心理和社会因素可引起自主神经功能失调，从而导致临床不明原因的胸闷等症状。(5)也需要完善血液生化、心电图、胸部影像学检查等进行排除诊断。
儿童CTVA的治疗方面，以吸入性糖皮质激素为主，根据哮喘控制水平确定和调整治疗方案，治疗至少8周以上。若患儿停药后复发，需要长期治疗。CTVA患儿初诊时通常未经规范治疗，且症状顽固，不易缓解，应直接选择第3级治疗方案，推荐初始治疗采用吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂复合制剂或联合白三烯调节剂。CTVA患儿可能会发展为典型哮喘，病程长、呼吸道反应性高、长期吸入激素可有助于预防疾病的进展。
儿童哮喘是一种异质性疾病，具有多种表型，儿童CTVA作为一种隐匿的表型，近年来被发现和被越来越多的学者关注。虽然CTVA产生的机制尚不明确，但在其病理表现及诊断方面已经取得一定的进展。但在儿童CTVA的诊断标准、疾病特点、治疗及预后方面仍有待探索，期望未来能有更多的研究阐明其病理生理学机制，指导临床诊治。
