先天性高胰岛素血症(CHI)是多种遗传性疾病引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症，是婴幼儿频发性、持续性低血糖的最常见原因，具有很高的临床及遗传异质性。CHI临床相对罕见，若未能得到积极正确诊治，极易造成永久性脑损伤。依据典型生化特征，CHI典型病例的临床诊断相对容易，但仍有45%～55%致病病因不明确。在治疗方面，目前推荐对所有患儿，二氮嗪均作为一线治疗药物[5～20 mg/(kg·d)]，对二氮嗪无效者若为单等位基因、父系隐性遗传ABCC8/KCNJ11突变且行18F-多巴正电子发射断层扫描-CT病灶定位于胰腺体尾部者可行手术治疗；其余患儿予奥曲肽、胰高血糖素治疗或尝试其他药物治疗，均无效者选用胰腺次全切除术，术后应定期评估血糖及胰腺外分泌功能。
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先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism，CHI)是遗传性异常引起胰岛β细胞不适当分泌胰岛素导致的一组严重低血糖症。于1954年由MacQuarrie[1]首次描述，是婴幼儿频发性、持续性低血糖的最常见原因[2,3,4]。CHI患者持续、反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤，遗留癫痫、脑性瘫痪(脑瘫)等神经系统损害[5,6]。因此，早期正确诊断及处理至关重要。近年来，随着分子遗传学技术进步，对CHI发病机制有了更深一步的认识，也为诊断及治疗提供了新的思路。现总结国内外文献，并结合首都医科大学附属北京儿童医院诊治经验，探讨CHI的最佳诊治模式，以期指导临床决策。
胰岛β细胞释放胰岛素主要受血糖和氨基酸代谢的调节(图1)。正常胰岛细胞的细胞膜钾通道处于开放状态，保持细胞内外钾离子浓度差和细胞膜内外的电压差。葡萄糖和氨基酸经三羧酸循环途径，氧化产生大量腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)，ATP/二磷酸腺苷(ADP)升高，使细胞膜KATP通道关闭(包括磺脲类受体SUR1和Kir6.2)，引起细胞膜去极化，导致细胞内外电压降低。进而电压门控钙离子通道打开形成钙离子内流，促进高尔基体的胰岛素囊泡微丝微管的收缩，最终刺激胰岛β细胞释放胰岛素。一旦细胞内钙离子水平升高，其他一些协同因素还会通过"放大"途径刺激胰岛素分泌，包括线粒体激活途径、副交感神经激活途径及肠促胰素受体途径。磺脲类药物，如格列本脲主要是通过抑制KATP通道来刺激胰岛素分泌，而二氮嗪可通过激活KATP通道来抑制胰岛素的分泌。生长抑素类似物，如奥曲肽，作用于KATP通道下游来抑制胰岛素分泌，可用于二氮嗪治疗无效的患者。
1995年基因测序结果首次揭示CHI是由于编码胰岛β细胞膜上KATP通道的2个亚基(SUR1和Kir6.2)基因(ABCC8和KCNJ11)突变所致[7,8]，随后20年间，测序技术大量应用，到2016年为止，已报道共11种基因突变可导致CHI[9]，见图1，表1。其中，KATP通道基因突变(ABCC8和KCNJ11)所致CHI最常见，表型最严重，占40%～45%[10,11]。由于KATP通道缺陷，此通道变异引起的CHI患儿对二氮嗪治疗大多数反应差。有学者报道，在二氮嗪无效患儿中，KATP通道基因突变约占97%。浙江大学附属儿童医院新生儿科研究团队检索了过去15年来国内报道的有CHI患儿基因测序结果的文章，结果显示，129例CHI患儿中，63例(48.8%)携带致病性突变基因，其中，ABCC8占69.8%，KCNJ11占12.7%，对二氮嗪治疗无效的36例患者中，20例(55.6%)检测出ABCC8基因突变，2例(5.6%)检出KCNJ11基因突变[12]。总结就诊于首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科的95例CHI患儿(55例行基因突变分析)的临床资料，其中21例为ABCC8和KCNJ11突变，基因突变患儿(主要为ABCC8和KCNJ11突变)对二氮嗪敏感性差[13]。主要遗传形式包括：(1)隐性遗传，此型最常见，患儿KATP通道完全缺陷，因此往往临床表现更重且二氮嗪治疗效果不佳；(2)显性遗传，与隐性遗传的区别在于突变程度不同导致患儿仍不同程度存有KATP通道功能，临床表型不一，可为非典型的表现，如胰岛素增高不著，间歇发作低血糖，也可呈现持续性高胰岛素血症，大多数患儿二氮嗪和频繁喂养可维持血糖在正常范围，仅KATP通道严重缺陷患儿二氮嗪治疗无效[14,15]。针对成人ABCC8和KCNJ11基因突变显性遗传携带者研究证实，该组人群糖尿病的发生风险增高[3]。通常，上述2种遗传形式均可导致弥散型CHI，而单等位基因、父系隐性遗传的ABCC8或KCNJ11失活突变多导致局灶型CHI，局灶型的发生可能是一个多步骤的演变过程[9]。首先，拥有父系遗传的ABCC8或KCNJ11基因突变，然后在某些胰岛细胞发生了母系11p15等位基因的丢失，母系11p15的丢失使受累细胞成为父系突变基因的半合子或纯合子，丢失了母系印迹基因的肿瘤抑制作用，导致受累细胞非正常肥大、增生，甚至呈腺瘤样生长，而周围正常细胞则不发生增生肥大，此类患儿二氮嗪治疗无效，推荐采用18F-多巴正电子发射断层显像(18F-DOPA-PET)-CT可对病变进行定位[16]并手术达到治愈。
CHI病因分类
Classification of etiology of CHI
CHI病因分类
Classification of etiology of CHI
| 疾病 | 突变基因 | 基因位点 | 遗传模式 | 刺激因素 | 对二氮嗪治疗反应 | NH3升高 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 单基因突变 | |||||||||
| KATP-HI | ABCC8/KCNJ11 | 11p15.1 | |||||||
| 隐性遗传KATP-HI | ABCC8/KCNJ11 | 11p15.1 | AR | 空腹/蛋白质 | － | ||||
| 显性遗传KATP-HI | |||||||||
| 二氮嗪治疗无反应 | ABCC8 | 11p15.1 | AD | 空腹/蛋白质 | － | ||||
| 二氮嗪治疗有反应 | ABCC8/KCNJ11 | 11p15.1 | AD | 空腹/蛋白质 | ＋ | ||||
| 局灶性KATP-HI | ABCC8/KCNJ11 | 11p15.1 | 散发 | 空腹/蛋白质 | － | ||||
| GDH-HI | GLUD1 | 10q23.3 | AD | 空腹/蛋白质/Leu | ＋ | ＋ | |||
| GCK-HI | GCK | 7p13 | AD | 空腹 | － | ||||
| HADH-HI | HADH1 | 4q25 | AR | 空腹/蛋白质/Leu | ＋ | ||||
| UCP2-HI | UCP2 | 11q13.4 | AD | 空腹/葡萄糖 | ＋ | ||||
| HNF4A-HI | HNF4A | 20q13.12 | AD | 空腹 | ＋ | ||||
| HNF1A-HI | HNF1A | 12q24.31 | AD | 空腹 | ＋ | ||||
| MCT1-HI | SLC16A1 | 1p13.2 | AD | 运动 | － | ||||
| HK1-HI | HK1 | 10q22.1 | AD | 空腹/葡萄糖 | ＋ | ||||
| PGM1-HI | PGM1 | 1p31.3 | AR | 葡萄糖 | － | ||||
| HI相关综合征 | |||||||||
| BWS综合征 | IGF2/H19/CDKN1C/KCNQ1 | 11p15.4 | 散发 | 空腹 | ＋/－ | ||||
| Kabuki综合征 | KMT2D/KDM6A | 12q13.12/Xp11.3 | 散发 | 空腹 | ＋/－ | ||||
| Turner综合征 | X染色体 | 散发 | 空腹 | ＋/－ | |||||
| CDG | 空腹 | ||||||||
| CDG1a | PMM2 | 16p13.2 | AR | 空腹 | ＋ | ||||
| CDG1b | MPI | 15q24.1 | AR | 空腹 | ？ | ||||
| 自身免疫性低血糖 | 获得性 | 空腹/葡萄糖 | － | ||||||
| AKT2 | AKT2 | 19q13.2 | 散发 | 空腹 | － | ||||
| ACT3 | ACT3 | 1q43-q44 | 散发 | 空腹 | － | ||||
| 胰岛素受体失活 | INSR | 19p13.2 | AD | 葡萄糖 | － | ||||
注：CHI：先天性高胰岛素血症；HI：高胰岛素血症；GDH：谷氨酸脱氢酶；GCK：葡萄糖激酶；HADH：羟酰辅酶酸A脱氢酶；UCP2：解偶连蛋白2；HNF4A：肝细胞核因子4A；HNF1A：肝细胞核因子1A；MCT1：1型单羧酶转运蛋白；HK1：己糖激酶1；PGM1：葡萄糖磷酸变位酶1；BWS：Beckwith-Wiedemann综合征；CDG：先天性糖基化障碍：AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；Leu：亮氨酸 CHI：congenital hyperinsulinism；HI：hyperinsulinism；GDH：glutamate dehydrogenase；GCK：glucokinase；HADH：hydroxyacyl coenzyme A dehydrogen；UCP2：uncoupling protein 2；HNF4A：hepatocyte nuclear factor 4A；HNF1A：hepatocyte nuclear factor 1A；MCT1：monocarboxylate transporter 1；HK1：hexokinase 1；PGM1：phosphoglucomutase 1；BWS：Beckwith－Wiedemann syndrome；CDG：congenital disorders of glycosylation；AD：autosomal dominant；AR：autosomal recessive；Leu：Leucine
编码谷氨酸脱氢酶(GDH)的GLUDI基因突变，在胰腺、肝脏和脑组织中，GDH是氨基酸和氨代谢的关键调节因子，正常情况下GDH可被ADP、亮氨酸活化，被三磷酰鸟苷(GTP)、ATP抑制，GLUDI基因突变使GDH对变构抑制剂GTP的敏感度降低，导致GDH活性增强，从而使由谷氨酸生成的α-酮戊二酸增多，ATP/ADP升高，胰岛素过度分泌。活性增强的GDH消耗谷氨酸生成大量的氨，因此血氨升高是其另一特征，也称高胰岛素血症(HI)/高氨血症综合征。GHD-HI患儿出生体质量大多数正常，低血糖程度较轻，空腹和蛋白饮食可诱发。由于亮氨酸是GDH的活化剂，因此患儿多于从低蛋白的母乳改为婴儿配方奶粉时发病。GHD-HI基因缺陷位于胰岛素分泌环节中KATP通道上游，因此作用于KATP通道的二氮嗪治疗有效。除部分葡萄糖激酶(GCK)缺陷(GCK基因突变所致)外，其他位于KATP通道上游基因突变所致CHI均对二氮嗪治疗有反应。GCK基因激活突变是CHI的第三大病因，GCK是葡萄糖代谢的限速酶，GCK基因激活突变导致胰岛素分泌的血糖阈值下调，往往导致空腹HI低血糖，受累患儿多表现为出生时巨大儿和严重低血糖症，体外研究显示GCK基因突变表型严重程度有很大不同，但临床中此类患者血糖多能维持在相对平稳的状态[17]。1型单羧酸转运蛋白(MCT1)-HI和己糖激酶-1(HK1)-HI是2个相对罕见类型的CHI，前者也称为运动诱导型HI，是由编码MCI1的SLC16A1基因突变所引起，MCT1介导乳酸和丙酮酸的跨膜转运，在胰岛细胞中不表达，MCT1-HI患者由于SLC16A1基因上游启动子区激活突变进而导致胰岛β细胞表达MCT1，β细胞外的乳酸和丙酮酸进入细胞内，二者均可进入三羧酸循环产生ATP，最终引起胰岛素过度分泌。多在剧烈无氧运动30～45 min后发生低血糖，也称运动诱导型CHI，此类患者二氮嗪治疗有效。2013年，在1954年MacQuarrie首次描述"婴儿特发性低血糖"家系1例患者中发现HK1基因突变位点，正常情况下，胰岛β细胞不表达HK1使得在血糖水平低时胰岛素分泌受抑制，而受累患儿这种抑制作用缺失导致在血糖水平低时仍持续分泌胰岛素[18]。已有研究发现，青少年起病的成人型糖尿病(MODY)的致病基因突变也检出于CHI患儿[9]，包括肝细胞核因子1A(HNF1A)和肝细胞核因子4A(HNF4A)，以及文献[9]中提及的GCK基因(MODY2)，这些基因在婴幼儿患者表现为一过性或永久性CHI，二氮嗪治疗有效(除某些GCK基因突变)，而随着年龄增长，在20～30岁时可能会发展为MODY(HNF1A和HNF4A分别是MODY1和MODY3的致病基因)，此类型的糖尿病往往磺脲类药物治疗有效。不过，早期胰岛素过量分泌至晚期胰岛功能衰竭的具体机制目前尚不清楚。除上述基因外，近些年文献中报道的单基因突变还包括编码线粒体解偶联蛋白2(UCP2)、羟酰辅酶A脱氢酶(HADH)、磷酸葡萄糖变位酶1(PGM1)的UCP2、HADH1和PGM1基因突变[19,20,21,22]。UCP2是位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白，可引起质子渗漏使线粒体内的氧化磷酸化解偶联，ATP合成减少，UCP2基因失活突变导致UCP2解偶联作用下降，ATP合成增强，ATP/ADP升高，胰岛素释放增加。
除以上所发现的蛋白编码基因异常外，近期发现非编码基因异常导致CHI或成为综合征中的一个症状：最常见的是Beckwith-Wiedeman综合征(BWS)，是甲基化障碍，约50%的BWS患儿有HI表现，大多数为一过性，少数患儿可呈严重持续性[23,24]。其次是Kabuki综合征[25]，部分患儿会出现持续性和严重性HI，往往对二氮嗪治疗有效，具体机制尚不清楚，推测与KMT2D(编码赖氨酸特异性甲基转移酶2D，MLL2)和KMD6A基因(编码赖氨酸特异性脱甲基酶6A)新发突变有关，二者可影响启动子和翻译起始区域组蛋白甲基化。Turner综合征近年来也被认为与CHI有关，有学者推测可能与定位于X染色体上的KDM6A基因单倍体剂量不足有关[24]，也为一过性表现。
由于认识到CHI是一组多病因的遗传异常，广义上讲是以与血糖不适宜的高胰岛素分泌为特征的症状诊断。故诊断基于患儿的临床表现和低血糖发作时的生化标志。主要包括3方面：非酮症性低血糖，低血糖发作时仍存在胰岛素不适当分泌，需增加葡萄糖的供给以阻止低血糖的发生等。临床上常用的标准如下：(1)血糖<2.8 mmol/L时存在HI(血浆胰岛素>1 000 μU/L)；(2)皮下或肌内注射0.5 mg胰高血糖素后血糖升高幅度>2～3 mmol/L；(3)低血糖发作时，血浆β-羟丁酸<1.5 mmol/L，尿酮体阴性；(4)为防止低血糖发生，给予的治疗需持续数月或数年。近期，日本儿科内分泌学会发布了基于循证医学证据和临床专家诊治经验的CHI临床实践指南[26]，该指南中推荐符合以下3个诊断指标[血糖<2.8 mmol/L时(1)血浆胰岛素>1 000 μU/L；(2)皮下或肌内注射0.5～1.0 mg胰高血糖素15～45 min后血糖升高幅度>1.67 mmol/L；(3)为维持正常血糖，静脉葡萄糖输注速率小于6月龄患儿>7 mg/(kg·min)，6月龄后患儿在3～7 mg/(kg·min)]中2项或符合一项且遗传学分析提示存在CHI致病基因者可诊断为CHI，若只符合一项标准，疑诊CHI。
CHI还需与其他原因引起的新生儿及婴幼儿低血糖相鉴别，如围生期窒息、应激、宫内窘迫、小于胎龄儿(SGA)、升糖激素不足、母亲为糖尿病患者或曾应用羟苄羟麻黄碱，根据临床病史及观察转归进行区别。
CHI治疗的最主要目的是预防患儿因低血糖而发生脑损伤。现有的研究尚不能确定引起脑损伤的低血糖切点，日本CHI指南推荐成功的治疗应使患儿在与年龄相称的进食习惯下血糖浓度维持在3.9 mmol/L以上[26]。然而，若为二氮嗪无效性型CHI，临床上往往很难维持这一标准。也有报道建议血糖浓度维持在3.5 mmol/L以上[3,27]。切点值越高，安全性也就越高。
当首次发现低血糖时，可先频繁进食，效果不佳时可用富含麦芽糖的牛奶，并密切监测血糖。若不能通过改变喂养方式及种类纠正者需静脉葡萄糖输注，按6～8 mg/(kg·min)速率输注，每4～6 h根据血糖监测结果调节葡萄糖输注速率。高氨者考虑GDH-HI的患儿限制食物蛋白质含量，尤其是限制亮氨酸的含量(<200 mg)可有效预防低血糖的发生。
二氮嗪是治疗CHI的首选及一线药物[28]。其是一种ATP敏感的钾通道开放剂，与KATP通道的SUR1亚单位结合，使钾通道长期处于开放状态从而抑制胰岛素分泌[15]。起始剂量5～15 mg/(kg·d)，分2、3次口服，根据患儿病情调整剂量，常与氢氯噻嗪联合使用。最大剂量为20 mg/(kg·d)[27]。二氮嗪在儿童体内的半衰期为9.5～24.0 h，因此对疗效的判断至少应在治疗5 d后进行。常见的不良反应为水钠潴留和多毛症，停药后可消失。国家儿童医学中心北京儿童医院经验显示，在用药后10 d内75%(55/73例)的患儿出现水钠潴留，56%(41/73例)的患儿出现胃肠道不适，34%(25/73例)的患儿在用药1～12个月出现多毛[13]。因此，用药期间不仅要看疗效，还要密切观察不良反应，及时对症处理，完成疗程才能确定疗效。
奥曲肽作用于KATP通道下游，是胰岛素释放的潜在抑制剂，一般用于对二氮嗪治疗效果不佳的患者，如KATP通道突变和GCK基因突变患儿，有效率约为60%[29]。起始剂量为5 μg/(kg·d)，每日3～4次皮下注射，起效时间一般在使用后24～48 h，最大推荐剂量为25 μg/(kg·d)[29,30]，也有文献报道应用更大剂量，如30 μg/(kg·d)[31]。对多数患儿初期治疗效果较好，但可下调β细胞的生长激素抑制因子受体水平，使药物敏感性下降产生耐药现象。日本学者研究显示，与每日多次皮下注射相比，采用胰岛素泵持续奥曲肽皮下输注可减少每日用药总剂量，也可相应减少不良反应的发生。KATP通道双等位基因突变患儿奥曲肽需要量相对偏大，用药疗程更长[30]。在与患儿年龄相符的正常饮食条件下，如果应用奥曲肽最大剂量治疗5 d，仍不能满足空腹血糖维持在3.0～3.8 mmol/L以上，则认为奥曲肽治疗无效[30]。常见不良反应有呕吐、腹胀、腹泻、长QT综合征等，一般在7～10 d可自行缓解，长期不良反应包括胃肠道蠕动减慢、抑制垂体激素如生长激素和促甲状腺激素分泌等。在使用奥曲肽过程中需定期监测转氨酶水平，出现药物性肝损害应及时停药[31]。从目前临床对奥曲肽治疗的观察研究(最长使用时间5.9年)并未发现明显的肝损害。有报道用药剂量大且治疗时间长的患儿会出现生长受抑制在治疗后需要追赶生长[4,32]，亦有胆汁淤积和沙样胆囊结石的报道。长效生长抑素类似物兰瑞肽也已应用于临床治疗CHI，并取得一定效果[33]。
胰高血糖素是由29个氨基酸组成的一种多肽激素，可迅速分解肝糖原并促进糖异生、使酮体生成增多、加快脂肪代谢而升高血糖水平。当患儿血糖水平极低却又不能进食时可选用本药快速提升血糖。可单独使用或是与奥曲肽联合使用。由于半衰期较短限制了其长期应用，目前一般仅作为紧急治疗严重低血糖。国外文献有报道长期使用胰高血糖素(持续皮下注射、多次皮下或肌内注射)，多为少数病例的个案报道。Neylon等[34]在2013年报道1例ABCC8突变弥散型患儿，行胰腺次全切除术后仍存在低血糖，二氮嗪及硝苯地平均不能很好地维持血糖，且对奥曲肽过敏，给予持续皮下注射胰高血糖素治疗后，血糖可恢复正常且体质量逐渐下降，在用药>12个月内未发现明确不良反应。文献中报道的长期用药不良反应还包括游走性坏死性红斑(在停药后可消退)、注射部位皮下硬结及体内出现胰岛素自身抗体等[34,35]。
钙通道阻滞剂被批准用于治疗高血压病。用于治疗CHI是其一个尝试性用法。此类药物可阻断胰岛β细胞钙内流，而钙离子内流是其分泌胰岛素的一个关键环节。不过，由于疗效甚微，目前多数中心仅建议用作二氮嗪或奥曲肽或胰腺部分切除患儿的辅助三线用药。不良反应有低血压、外周水肿、头痛、眩晕等，一般比较轻微，耐受性较好。通常剂量为硝苯地平0.1～2.0 mg/(kg·d)、氨氯地平0.1 mg/(kg·d)。
有报道GLP-1受体拮抗剂Exendin-(9-39)用于成人KATP-CHI可升高空腹血糖[36]。但尚缺乏大规模临床试验，亦缺乏针对儿童患者的用药证据，因此，尚需进一步试验明确其疗效及安全性。
Senniappan等[37]团队将mTOR抑制剂西罗莫司用于对使用最大安全剂量二氮嗪及奥曲肽均反应差的弥漫性病变患者，发现其可以升高血糖，且在1年随访期间未发现严重不良反应。推测其机制在于减少胰岛细胞增殖并抑制胰岛素的分泌。
部分患儿对药物治疗无效，往往需要行胰腺切除术。不过，需注意有些患者随着年龄的增长症状可自行缓解，因此新生儿期手术治疗选择需慎重，国家儿童医学中心随访(6个月～5年)的患儿中，59%(32/54例)的患儿2岁后症状有显著缓解，无需用药，仅普通喂养即可维持血糖平稳[13]。国外研究显示，在未检测出致病基因突变的患儿中，约65%的患儿可自行缓解。日本有学者报道早产、低出生体质量、低血糖时乳酸水平高均是早期缓解的征兆[38]。上述结果提示，对患儿进行细致的生化及遗传学分析将有助于初步判断患儿是否有自愈倾向。此外，手术治疗会造成胰腺内外分泌功能障碍及增加术后糖尿病的发生风险，因此更加要求严格掌握手术适应证[39]。目前认为，对于基因检测结果提示为单等位基因、父系隐性遗传患儿，提示局灶型的可能性大，进一步行18F-DOPA-PET/CT定位，若病灶位于胰腺体尾部往往易手术切除，而若位于头部会加大手术切除的难度，与弥散型类似，术后仍旧存在低血糖或出现术后医源性糖尿病的概率较高，因此，目前认为对于病变位于胰头部和弥漫型患者应尽量选用药物治疗，慎重选择手术切除。
综上，CHI遗传背景复杂，虽临床罕见，但若未能得到积极正确诊治，极易造成永久性脑损伤，其临床诊断相对容易，但仍有许多患儿致病病因不明确(45%～55%)，精准医学的发展和应用，对CHI诊疗必将进一步推动研究和转化。在治疗方面的共识，推荐对所有患儿二氮嗪均作为一线治疗药物，对二氮嗪无效者行基因检测，若为父系隐性遗传且行18F-DOPA-PET/CT病灶定位于胰腺体尾部者行手术治疗；其余患者给予奥曲肽治疗或尝试应用其他药物治疗，均无效者选用胰腺次全切除术，术后应定期评估血糖及胰腺外分泌功能。
