探讨HLA－B27阳性与附着点炎症相关关节炎(ERA)的临床特征、辅助检查、治疗及疗效。
回顾性分析2007年1月至2017年8月重庆医科大学附属儿童医院诊断为ERA且血清HLA－B27阳性患儿的临床特征、辅助检查、治疗及随访情况，采用SPSS 19.0软件进行数据处理。
共纳入70例患儿，男67例，女3例；发病年龄(10.08±2.67)岁。临床特征：患儿均以外周关节炎伴或不伴附着点炎症为主要表现，24.3%(17/70例)的患儿在病程中出现中轴关节炎症状，35.7%(25/70例)出现附着点炎症表现。87.1%(61/70例)的患儿以外周关节炎起病，且患儿在病程中均出现外周关节受累表现，以膝关节受累最为显著。2例并前葡萄膜炎。Patrick试验阳性47例(67.1%)，骶髂关节压痛9例(12.9%)。幼年关节炎疾病活动评分(JADAS27评分)为(20.12±8.61)分。38.6%(27/70例)的患儿有阳性家族史。辅助检查：多数患儿红细胞沉降率、C反应蛋白(CRP)及血小板升高，合并轻－中度贫血，少数白细胞计数轻度升高，血清肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素(IL)－6、IL－1β、IL－10水平升高。88.6%(31/35例)的患儿有骨量下降；骨关节X线检查阳性率81.1%(43/53例)，骶髂关节病变5例；关节超声检查阳性率达81.5%(44/54例)；磁共振成像(MRI)检查阳性率95.1%(58/61例)，其中骶髂关节炎30例(42.9%)。治疗及转归：根据病情选择加用非甾体抗炎药(NSAIDs)、缓解病情抗风湿药物(DMARDs)、糖皮质激素、钙剂及阿法骨化醇等治疗，50.0%(35/70例)的患儿加用TNF－α拮抗剂。患儿临床症状、实验室检查指标及JADAS27评分在规范治疗后均有不同程度改善。
ERA临床症状缺乏特异性，诊断较困难，极易误诊。影像学技术的提高，尤其是MRI，有助于ERA早期诊断。加强对ERA的认识及管理，掌握其临床特征、免疫学及影像学特点，有助于及时诊断，合理治疗，提高患儿整体身体功能及生活质量，避免及延缓残疾发生。
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与附着点炎症相关关节炎(ERA)是幼年特发性关节炎(JIA)的一个亚型，病理特点为附着点炎性反应与滑膜炎，临床特点包括6岁以上男童多见、非对称性累及下肢关节和骶髂关节、急性前葡萄膜炎、腰背痛、血清类风湿因子(RF)阴性、与人类白细胞抗原(HLA)－B27呈不同程度相关和具有家族聚集倾向等。因为本病病因不甚明了，起病隐匿，呈慢性、进行性、侵蚀性，预后总体较差，重者可引起关节破坏及残疾，部分可累及中轴关节发展为强直性脊柱炎(AS)，严重影响患儿身体功能及生活质量，所以早期诊断和治疗对改善本病预后尤为重要。本研究主要针对确诊为ERA且HLA－B27阳性患儿的临床资料进行回顾性分析，以提高对本病的认识，指导诊断及治疗。
收集2007年1月至2017年8月在重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的且符合ERA诊断标准的74例患儿临床资料。其中4例HLA－B27阴性，70例(94.6%)HLA－B27阳性，本研究仅对70例HLA－B27阳性ERA患儿的一般资料、家族史、临床特征、辅助检查、治疗及转归等进行回顾性分析，其中近3年来诊治病例数(37例)超过前7年病例数之和(33例)(图1)。采用幼年关节炎疾病活动评分－27(JADAS27)进行疾病活动度评价[1]。JADAS27评分包括4个方面：医师对疾病活动度的评价、父母/患儿对疾病活动度评价、活动性关节个数、红细胞沉降率(ESR)。本研究已征得医院医学伦理委员会批准[(2017)年伦审(研)第(115)号]，且患儿监护人知情同意并签署知情同意书。
注：ERA：与附着点炎症相关关节炎 ERA：enthesitis－related arthritis
依据国际风湿病联盟(ILAR)2001年提出，并于2004年修改的JIA定义及分类标准[2]，JIA是指16岁以下儿童持续6周以上的原因不明的关节炎，ERA是指关节炎合并附着点炎症，或关节炎或附着点炎症伴以下情况中至少2项：(1)骶髂关节压痛和/或炎症性腰骶部疼痛或既往有上述疾病；(2)HLA－B27阳性；(3)6岁以上发病的男童；(4)急性(症状性)前葡萄膜炎；(5)家族史中一级亲属有AS、ERA或骶髂关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、瑞特综合征或急性前葡萄膜炎病史。尚需除外下列情况：(1)银屑病或患儿或一级亲属有银屑病病史；(2)至少2次RF－IgM阳性，2次间隔至少3个月；(3)有全身型JIA表现。
采用SPSS 19.0软件进行数据处理。根据变量是否符合正态分布，分别以
±s或中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示。根据变量的分布情况分别使用t检验和Mann－Whitney U检验，P<0.05为差异有统计学意义。
70例患儿中男67例，女3例，男女比为22.33∶1.00；发病年龄1岁6个月～16岁5个月[(10.08±2.67)岁]，其中<8岁12例，8～12岁46例，>12～16岁12例；病程10 d～7年[(16.58±19.87)个月]。
70例患儿中有阳性家族史者27例(38.6%)，其中一级亲属中有AS者8例(11.4%)，腰背痛4例(5.7%)，类风湿关节炎4例(5.7%)。
首发症状以外周关节炎起病最常见(61例，87.1%)，其次是以附着点炎起病(5例，7.1%)、外周关节炎及附着点炎同时出现(3例，4.3%)、中轴关节炎起病(1例，1.4%)等。
患儿均出现外周关节受累表现，以下肢关节为主，其中膝关节受累最为显著，其次为髋关节、踝关节，共有17例累及中轴关节(表1)。
与附着点炎症相关关节炎患儿受累部位分布
The distribution of involvement parts of enthesitis－related arthritis in children
与附着点炎症相关关节炎患儿受累部位分布
The distribution of involvement parts of enthesitis－related arthritis in children
| 受累部位 | 例数 | 所占比例(%) | 受累部位 | 例数 | 所占比例(%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 膝关节 | 53 | 75.7 | 掌指、指间关节 | 15 | 21.4 |
| 髋关节 | 40 | 57.1 | 附着点炎(足跟痛) | 15 | 21.4 |
| 踝关节 | 39 | 55.7 | 肘关节 | 9 | 12.9 |
| 中轴关节 | 17 | 24.3 | 附着点炎(足背痛) | 8 | 11.4 |
| 趾间关节 | 16 | 22.9 | 腕关节 | 5 | 7.1 |
| 肩关节 | 5 | 7.1 |
25例(35.7%)在病程中出现附着点炎症表现，其中以足跟痛最多见，共15例(表1)。
ERA患儿可同时伴全身非特异性症状，如活动量下降(50例，71.4%)、发热(20例，28.6%)、食欲下降(13例，18.6%)、体质量减轻(6例，8.6%)、皮疹(5例，7.1%)、乏力(3例，4.3%)等。
患儿均行眼底检查，2例(2.9%)并发急性前葡萄膜炎，主要表现为眼部充血、疼痛，伴视物模糊，均予地塞米松滴眼液治疗，1～2个月眼部症状完全缓解，目前仍眼科定期随访中。
70例患儿中体检显示Patrick试验("4"字试验)阳性47例(67.1%)，跛行27例(38.6%)，双下肢不等长12例(17.1%)，11例(15.7%)出现浮髌试验阳性，9例(12.9%)伴骶髂关节压痛，下蹲及弯腰受限分别为8例(11.4%)、7例(10.0%)，腰椎及颈椎压痛者有4例(5.7%)和2例(2.9%)，颈椎后仰受限及张口受限各2例(各2.9%)，另有脊柱侧弯及俯颈受限各1例(各1.4%)。
本组患儿JADAS27评分为(20.12±8.61)分。
70例患儿血常规白细胞计数升高16例(22.9%)，在(8.22±2.83)×109/L；29例(41.4%)合并贫血，其中23例轻度贫血，6例中度贫血，血红蛋白(112.19±15.78) g/L；血小板升高51例(72.9%)，在(392.29±123.15)×109/L；C反应蛋白(CRP)升高48例(68.6%)，在(38.46±43.70) mg/L；ESR升高66例(94.3%)，在(64.87±35.78) mm/1 h。
间隔至少3个月2次检测RF阴性67例(95.7%)，仅3例阳性(4.3%)，抗链球菌溶血素"O"(ASO)升高16例(22.9%) ，59例中血清抗环瓜氨酸肽抗体(ACCP)阴性占58例(98.3%)；13例血清抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)中显示阴性12例(92.3%)，仅1例为蛋白酶3可疑阳性；患儿均行自身抗体检查，14例(20.0%)异常：其中抗核抗体(ANA)阳性7例，其余为抗SS－DNA抗体、抗SS－B抗体、抗Ro－52抗体等指标阳性。22例患儿中有10例(45.5%)甲状旁腺激素(PTH)降低，25例患儿中25(OH)D3水平降低2例(8.0%)，升高1例(4.0%)。68例患儿行免疫球蛋白及补体测定，15例(22.1%)IgG升高，1例(1.5%)IgG降低，13例(19.1%)补体C3升高，10例(14.7%)补体C4升高。16例测血清细胞因子水平，肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、白细胞介素(IL)－6、IL－1β、IL－10水平升高[分别有13例(81.3%)、12例(75.0%)、6例(37.5%)及2例(12.5%)]。
患儿均行骨髓细胞学检查，表现为刺激性骨髓象67例(95.7%)，增生性骨髓象3例(4.3%)。患儿均行结核相关筛查，包括结核菌素试验、γ干扰素释放试验、胃液涂片找抗酸杆菌、胸片、胸部CT等，5例(7.1%)存在潜在结核感染并予抗结核治疗。
35例患儿行骨密度检查(双能X线吸收测定法)，31例患儿Z值下降，占88.6%。其中Z值≤－2.0有19例占55.9%，提示骨量严重下降；12例(34.3%)－2.0<Z值<－1.0，提示骨量下降；仅4例患儿骨密度正常(Z值≥－1.0)。
53例患儿行骨关节X线检查，43例(81.1%)提示有异常，其中5例提示骶髂关节病变(1例显示骶髂关节完全融合)，骨质破坏14例(26.4%)，表现为关节间隙增宽、变窄及模糊，关节面不连续等，另有骨质密度减低、骨质稀疏24例(45.3%)。关节周围软组织肿胀22例(41.5%)，跟骨后缘骨软骨炎1例。
54例患儿行关节超声检查，44例(81.5%)提示异常，其中骨皮质不光滑3例；关节腔积液27例(包括膝关节、髋关节、踝关节、肘关节等)，膝关节髌上囊积液29例，关节腔增宽7例；滑膜增厚22例，滑膜炎1例；关节周围软组织肿胀/增厚9例；附着点炎6例。
16例患儿行骨关节CT检查，14例(87.5%)提示异常，其中1例提示髂骨面骨质硬化、关节面粗糙，骨质破坏及骨质疏松各4例；关节腔或髌上囊积液9例；髋关节滑膜病变1例；软组织肿胀2例。
61例患儿行MRI检查，包括骶髂关节、髋关节、膝关节及足部。58例(95.1%)显示异常，其中骨质异常28例，骨髓水肿12例；骶髂关节炎30例(42.9%)，关节腔积液36例，膝关节髌上囊积液8例；滑膜炎10例，滑膜增厚5例；关节周围软组织肿胀28例，软组织及肌肉炎症3例，半月板、韧带损伤4例，肌肉萎缩2例，跟腱炎、髌腱炎、胫骨结节炎各1例。
70例中65例(92.9%)曾先后于外院或重庆医科大学附属儿童医院骨科诊治，其中11例曾诊断为髋(膝)关节滑膜炎，诊断为JIA、类风湿关节炎各5例，AS 3例，风湿病2例，化脓性关节炎、关节炎、髋关节结核、骨结核、生长痛、维生素D缺乏、骨折各1例。19例曾予抗感染治疗，15例予中药治疗，4例予抗结核治疗，4例予膝关节腔内注药(具体不详)，4例曾加用糖皮质激素，6例不规律使用TNF－α拮抗剂，4例行膝关节镜清理术，行髋关节微创手术、左股骨病灶活检术、右髋关节切开滑膜活检术各1例。
70例患儿中68例(97.1%)使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，包括萘普生(63例)、双氯芬酸(2例)和布洛芬(3例)；65例(92.9%)患儿加用缓解病情抗风湿药物(DMARDs)，包括柳氮磺吡啶(44例)和甲氨蝶呤(40例)，19例患儿使用甲氨蝶呤联合柳氮磺吡啶；4例(5.7%)患儿加用糖皮质激素口服(泼尼松)；38例(54.3%)患儿予补充钙剂，21例联合使用阿法骨化醇；35例(50.0%)因有预后不良因素或治疗效果欠佳加用TNF－α拮抗剂。
对本组70例患儿进行门诊及电话随访(因联系方式有变致33例失访)，37例患儿随访时间1个月～5年，评价患儿临床症状、实验室检查指标、疾病活动度(JADAS27评分)及药物不良反应。患儿临床症状在规范治疗后均有明显改善，实验室炎症指标及JADAS27评分较治疗前均有显著下降，血红蛋白较治疗前显著上升，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。
ERA患儿37例治疗前后实验室指标及JADAS27比较
Comparison of laboratory indicators and JADAS27 before and after treatment in 37 patients with ERA
ERA患儿37例治疗前后实验室指标及JADAS27比较
Comparison of laboratory indicators and JADAS27 before and after treatment in 37 patients with ERA
| 指标 | 治疗前 | 治疗后 | U值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 白细胞(×109/L) | 8.59±2.92 | 7.06±2.09 | 2.534 | <0.05 |
| 血小板(×109/L) | 403.92±110.59 | 298.29±92.30 | 3.458 | <0.05 |
| 血红蛋白(g/L) | 114.97±15.97 | 127.00±11.91 | 3.380 | <0.05 |
| C反应蛋白(mg/L) | 32.14±34.00 | 8.00(8.00～8.00) | 3.512 | <0.05 |
| 红细胞沉降率(mm/1 h) | 63.57±36.86 | 21.06±22.14 | 4.064 | <0.05 |
| JADAS27 | 19.22±8.20 | 4.69±4.88 | 4.892 | <0.05 |
注：ERA：与附着点炎症相关关节炎；JADAS27：幼年关节炎疾病活动评分27 ERA：enthesitis－related arthritis；JADAS27：Juvenile Arthritis Disease Activity Score with 27 joints
针对13例患儿加用TNF－α单克隆抗体治疗，分别于治疗后第2、6、14周评价患儿的临床症状、炎症指标并计算JADAS27评分。在治疗在2、6、14周后炎症指标、JADAS27评分较治疗前均有明显改善(表3)。
ERA患儿13例肿瘤坏死因子－α单克隆抗体治疗前后炎症指标及JADAS27比较
Comparison of inflammation index and JADAS27 before and after Infliximab treatment in 13 patients with ERA
ERA患儿13例肿瘤坏死因子－α单克隆抗体治疗前后炎症指标及JADAS27比较
Comparison of inflammation index and JADAS27 before and after Infliximab treatment in 13 patients with ERA
| 指标 | 治疗前 | 2周 | 6周 | 14周 |
|---|---|---|---|---|
| 白细胞(×109/L) | 8.61±2.31 | 6.56±1.87a | 6.46±1.79a | 6.95±1.83 |
| 血小板(×109/L) | 437.85±105.40 | 259.69±86.09a | 256.54±60.71a | 274.92±91.62a |
| C反应蛋白(mg/L) | 46.38±40.50 | 8.00(8.00～8.00)a | 8.00(8.00～8.00)a | 8.00(8.00～8.00)a |
| 红细胞沉降率(mm/1 h) | 75.69±38.30 | 33.00±31.89a | 20.69±21.86a | 18.42±12.12a |
| JADAS27 | 23.72±7.87 | 10.46±6.02a | 5.12±3.04a | 2.68±2.35a |
注：ERA：与附着点炎症相关关节炎；JADAS27：幼年关节炎疾病活动评分27；与治疗前比较，at＝2.590、3.021、4.312、4.303、4.178、3.874、3.874、3.874、3.421、4.308、5.165、5.138、5.142、5.367，均P<0.05 ERA：enthesitis－related arthritis；JADAS27：Juvenile Arthritis Disease Activity Score with 27 joints；compared with before treatment，at＝2.590、3.021、4.312、4.303、4.178、3.874、3.874、3.874、3.421、4.308、5.165、5.138、5.142、5.367，all P<0.05
随访患儿中仅2例服用萘普生后胃肠道反应明显，其中1例予L－谷氨酰胺呱仑酸钠、西咪替丁护胃后好转，1例以右旋布洛芬代替萘普生后好转。1例患儿使用TNF－α单克隆抗体1次后有一过性肝酶升高，经保肝治疗2周后复查正常。患儿均未出现严重过敏、骨髓抑制、肾功能损害等其他不良反应。
国内外文献报道ERA患儿HLA－B27阳性率为50%～100%，且HLA－B27阳性与骶髂关节炎相关[3,4,5]；且有文献认为HLA－B27阳性者较阴性者治疗效果、预后等更差，容易出现AS、心肌及肺间质甚至是脊柱关节的恶性病变[6];也有研究发现HLA－B27阳性与男性、疾病活动关节数多、骶髂关节炎、病初疾病活动度高相关[7]，因此，HLA－B27阳性ERA更应引起医师的重视。
本研究中患儿临床特征仍以男性、8～12岁发病最多见，近半数有阳性家族史。患儿均以外周关节炎伴或不伴附着点炎症为主要表现，下肢关节更易受累。绝大多数患儿起病方式为外周关节炎，病程中可出现附着点炎症表现，以足跟痛最多见，少数可出现腰骶部疼痛等中轴关节炎症状。ERA患儿可并急性前葡萄膜炎，定期眼科随访有助于早期诊治。大多数患儿ESR、CRP及血小板升高，合并轻－中度贫血，少数白细胞计数轻度升高，仅3例RF阳性，1例ACCP阳性，自身抗体异常者占1/5，主要为ANA等；血清TNF－α、IL－6、IL－1β、IL－10水平不同程度升高。
骨密度检查能了解患儿骨量情况，指导补钙治疗，本组患儿骨密度下降者占88.6%，考虑可能与ERA疾病活动相关。有文献报道，良好的营养状况和低体质量似乎可促进骨量的获得，骨密度较低的JIA患者骨转换可能会增加[8]。骨关节X线检查在疾病早期可表现为关节周围软组织肿胀、骨质疏松、骨软骨炎等，晚期则出现骨质破坏及关节间隙的变化，本组患儿骨关节X线检查阳性率达81.1%。关节超声检查简单易行，为明确关节病变、量化受累程度(积液厚度、滑膜厚度)、判断疾病分期及监测治疗效果提供了敏感可靠的手段。本组患儿关节超声检查阳性率达81.5%，主要表现为膝/髋/踝关节腔积液、膝关节髌上囊积液、关节周围软组织肿胀/增厚、滑膜增厚、滑膜炎、附着点炎等。
MRI对软组织分辨力高，对早期关节滑膜病变及骶髂关节病变敏感，并可行多平面、多序列、多参数成像及动态增强扫描，更全面地反映ERA各关节及附着点炎症表现，已成为现今针对ERA敏感性最高的影像学诊断方法，且有文献报道，磁共振扩散加权成像测量可反映ERA骶髂关节炎对TNF－α拮抗剂治疗的反应及临床疗效[9]。有研究报道，血清HLA－B27阳性较阴性患儿其受累骶髂关节的骨髓水肿及骨质侵蚀更为严重，MRI可提示骶髂关节炎症病变程度，预测其临床预后不良因素[10]，故对于血清HLA－B27阳性的ERA患儿尤其应行关节MRI评估，协助早期诊断、病情监测及疗效评估。本组患儿MRI检查阳性率高达95.1%，主要累及骶髂关节、髋关节、膝关节等。骶髂关节炎和附着点炎症是ERA的两大主要临床特征。患儿多以外周关节炎起病，随着病情进展最终可累及中轴关节，多数患儿起病时并无腰背部症状，MRI往往可早期发现骶髂关节炎。本组患儿仅17例(24.3%)有腰背部症状，经MRI检测提示骶髂关节炎达30例(42.9%)，可见MRI对监测骶髂关节炎的早期诊断价值。也有文献报道，ERA患儿存在臀部疼痛或骶髂关节体检异常是骶髂关节炎的有力预测指标，应引起重视[11]。附着点炎是ERA的另一重要表现，但并非特异性改变，本组患儿中，25例(35.7%)出现附着点炎症表现，以足跟痛最多见(15例，21.4%)，因此，存在足跟痛的关节炎患儿，在除外外伤、内分泌及代谢等因素后应高度怀疑ERA的可能。目前健康儿童年龄相关的附着点超声特征参考已经出版[3]，这将有助于附着点炎的超声诊断。
本病诊断困难，极易误诊。本组患儿中92.9%曾先后于外院或重庆医科大学附属儿童医院骨科就诊，并进行抗感染、抗结核、关节腔内注射、不规范使用糖皮质激素及TNF－α拮抗剂等治疗，其中7例因治疗效果欠佳行病理活检术或外科手术治疗，提示目前临床医师对本病认识还有待提高。
ERA一旦确诊，强调早期、积极治疗，目的在于控制炎症、缓解疼痛、保持良好的姿势和关节功能，目标应包括疾病缓解达到最佳的身体功能，让患儿过上无结构性关节损伤的正常生活。目前ERA理想的治疗方案是非药物干预联合药物干预。非药物干预包括物理疗法(PT)与作业疗法(OT)，对于减轻本病症状，促进恢复起到积极作用，但因目前国内针对儿童关节炎的专业理疗师非常缺乏，无法规范实施PT及OT治疗。NSAIDs是ERA最经典的一线用药，可减轻炎性反应，缓解关节症状，但应警惕胃肠道等不良反应发生；本病一般不使用全身性糖皮质激素，对于有活动性关节炎或并发虹膜睫状体炎的患儿，局部关节腔注射糖皮质激素或使用激素滴眼液可明显缓解症状；甲氨蝶呤及柳氮磺胺吡啶作为ERA常用的DMARDs，2011年美国风湿病学会(ACR)关于JIA治疗建议中推荐ERA使用柳氮磺胺吡啶[12]。本组患儿对柳氮磺胺吡啶的耐受性较好，未见明显药物不良反应发生。近年来生物制剂TNF－α拮抗剂对治疗ERA，尤其是中轴关节受累的患儿有明显效果，亦可改善外周关节炎和附着点炎症。2011年ACR推荐ERA使用TNF－α抑制剂，强调活动性骶髂关节炎可作为唯一条件推荐使用TNF－α抑制剂[12]。本组患儿使用该类药物2周后临床症状、炎症指标、疾病活动度即有明显改善，且耐受性较好，仅1例患儿出现一过性肝酶升高，无其他明显不良反应。
与JIA其他亚型相比，ERA患儿预后总体较差。2015年一纵向队列研究发现，ERA和未分类的JIA生活质量和身体功能更差[13]。其预后不良的影响因素包括AS等相关疾病家族史，女性，带有HLA DRBl*08基因序列，缺失HLA DPB1*02基因序列，持续性ESR升高，早期有髋关节或踝关节受累，关节受累数量多，起病6个月内存在多关节受累等[14]。
综上，目前ERA病因及发病机制不甚明了，可早期累及中轴关节，发展为AS，引起关节破坏，致残率高。本病因为临床症状缺乏特异性，诊断较困难，极易误诊。影像学技术的提高，尤其是MRI对早期关节滑膜病变及骶髂关节病变敏感，有助于ERA早期诊断。加强对ERA，尤其对HLA－B27阳性ERA的认识及管理，掌握其临床特征、免疫学及影像学特点，有助于作出及时诊断，合理治疗，提高患儿整体身体功能及生活质量，避免及延缓残疾发生。
