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Blau综合征(Blau syndrome，BS)是一种罕见的肉芽肿性自身炎症综合征，致病基因多由CARD15/NOD2突变所致，该位点精氨酸被色氨酸取代而致其发病[1]。其临床三联征包括皮炎、关节炎和复发性葡萄膜炎。皮肤和关节受累最常见，眼睛症状常较晚出现，但最具诊断意义[2]。由于其罕见性，BS目前无最佳治疗方法。如激素治疗效果不佳，可应用免疫抑制剂和生物制剂，特别是存在眼部症状后。BS极易被误诊。现分析1例BS患儿临床、实验室、病历资料和基因检测结果，以期提高临床医师对该病的认识。
患儿，女，3岁9个月，患儿1岁时因"四肢关节肿胀6月余，反复发热3个月余"收住重庆医科大学附属儿童医院。患儿出生后6月余出现双手、足及双下肢关节附近肿胀，并有下肢皮肤干燥伴黑棕色鳞屑。3个月后无明显诱因出现发热，多为中高热，伴四肢肿胀明显。入院诊断：幼年特发性关节炎(全身型)？给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，1次/d，静脉滴注6 d，后给予泼尼松5 mg，3次/d，口服3周，之后调整为5 mg，2次/d，口服，半年后逐渐减量至2.5 mg，1次/d，期间发热及关节症状仍有反复。于2岁时行第1次环磷酰胺冲击(0.1 g×2 d)，后每个月进行1次，累计8次(累积剂量1.6 g)，同时口服泼尼松等药物，发热好转，但关节症状仍存在。于3岁时行生物制剂托珠单抗注射液(雅美罗)160 mg静脉滴注，后每半个月进行1次，累计5次(累积剂量800 mg)，诉关节症状无明显改善，现患儿双侧踝关节、腕关节包块较前有所增加。门诊以"幼年特发性关节炎(全身型)？"收入。患儿系第1胎，第1产，足月顺产，出生体质量3.35 kg，产时无异常。生长发育史：活动量差于同龄儿童。按计划预防接种，无过敏史。否认家族中有类似疾病史。
体质量15 kg，体温36.6 ℃，脉搏97次/min，呼吸26次/min，发育正常。双手、双下肢皮肤干燥伴黑棕色鳞屑样皮疹(图1)。右踝、右腕关节附近各有一囊性包块，压之不痛。双腕、指间及双膝关节有触痛，心肺腹查体未见异常。
注：A：手部陈旧性皮疹；B：双下肢皮肤鱼鳞样变 A：old scaly rash of hand；B：skin scaly rash in surfaces of the legs
血常规、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)均正常。免疫球蛋白及补体正常，自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体阴性，骨髓学检查正常。关节彩超：双膝关节髌上囊少量积液。双手、双下肢平片未见异常。心脏彩超、胸腹部CT平扫＋增强：未见异常。眼底检查：双眼视网膜渗出，玻璃体浑浊。右腕关节囊性包块活检：肉芽肿样变(图1、图2)。
注：A：真皮浅层局灶肉芽肿(HE染色，×100)；B：多核巨细胞浸润(HE染色，×400) A：focal granuloma in dermal superficial (HE staining，×100)；B：multinucleated giant cells infiltration(HE staining，×400)
入院后行NOD2/CARD15基因检测，显示一杂合突变。修正诊断：BS。给予肿瘤坏死因子(TNF－α)拮抗剂益赛普12.5 mg(0.8 mg/kg)肌内注射，第6天关节症状好转出院，嘱其益赛普肌注1次/周。4周后门诊随访未诉关节疼痛，复查眼底正常。
经充分告知后，患儿家长签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。提取外周血DNA，将纯化PCR产物与GenCap™探针作用，使用DNA测序仪对捕获DNA文库进行测序，GATK软件分析，Sanger测序法对候选变异基因验证，同样方法检测其父母基因型。结果显示：一杂合突变(c.1001G>A，p.Arg334Gln)，导致第334号氨基酸由精氨酸变异为谷氨酰胺，为错义突变(图3)。经家系验证分析，此变异为自发突变。
BS多由NOD2(核苷酸结合低聚化结构域2)基因突变引起，该基因位于染色体16q12.1－13，R334Q和R334W占所有突变体50%左右[3]。NOD2基因属于NOD样受体家族(NLR)成员，是先天性免疫的组成部分，可在巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞中表达。NOD2存在于细胞质中，其羧基端由富含亮氨酸的重复区域(LRR)组成(图4)，LRR结构域可与NOD2配体胞壁酰二肽(MDP)(细菌细胞壁肽聚糖的降解产物)结合，介导病原体和宿主分子间相互作用；中心结构域由NOD/NACHT组成，可介导自身低聚化，是NLR活化必需的结构域；其N端由富含半胱天冬酶的效应区(CARD)组成，可触发核转录因子(NF)－κB活化[4]，启动炎性基因转录过程，最终引起肉芽肿性炎[5]。迄今为止，已报道的突变位点多位于NOD/NACHT结构域附近的NOD2蛋白，但也发现有延伸到LRR结构区域[6]。
BS通常于儿童时期起病，皮肤、关节和眼部受累为其主要特征，炎性标志物ESR和CRP可正常。皮肤首发表现多为斑丘疹，后期融合成片，四肢和躯干常对称出现。由于皮疹形态缺乏特异性，且患儿多有关节肿胀表现，因此极易被误诊为幼年特发性关节炎。关节炎和关节附近囊肿是BS常见的临床表现，手指、掌指、跖趾、踝关节及肘关节最常受累，囊肿部位活检为肉芽肿性浸润。确诊BS中约90%活检阳性，因此，活检对该病诊断具有重要参考价值[7]。本例后期有关节附近囊肿，行病理活检呈阳性。关节附近囊肿可破坏手足动脉而导致慢性关节炎，重者甚至发生关节强直。BS最重要的是存在眼睛受累，葡萄膜炎常频繁发生，其特征是眼痛、视力模糊和畏光。本例在托珠单抗注射液(雅美罗)治疗过程中出现视力模糊，眼睛受累表现常有助于BS诊断。眼部并发症包括白内障、青光眼和视网膜炎，因此眼科随访至关重要。
由于临床表现和病情罕见，BS至今无最佳治疗方案。糖皮质激素为一线用药，如激素治疗效果不佳或存在眼部症状，或泼尼松剂量≥10 mg/(kg·d)，则应考虑使用免疫抑制剂和/或生物制剂，如英夫利昔单抗、TNF－α抑制剂、白细胞介素－1受体拮抗剂等[8]。最近，国外关于生物制剂治疗BS的随访发现，TNF－α抑制剂可明显改善关节及眼部症状[9]。此外，2例散发BS的研究发现，沙利度胺可通过抑制NF－κB活化以及介导单核细胞增殖、分化过程[6]，因此可抑制肉芽肿性炎进展，也有望成为治疗BS的一种有效药物。
