选取2017年4月至12月经中山大学附属第三医院儿童发育行为中心确诊的16～30月龄ASD幼儿61例(ASD组)，全面发育落后或语言发育迟缓(DD)幼儿32例(DD组)；并同期社区招募正常发育(NT)儿童33例(NT组)。ASD及DD幼儿均符合《美国精神障碍诊断和统计手册第五版》(DSM－Ⅴ)诊断标准^[8]。各组幼儿年龄及性别组成差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

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表1

NT组、ASD组和DD组幼儿性别比例及年龄

Table 1

Sex ratios and average age of infants among NT group，ASD group and DD group

表1

NT组、ASD组和DD组幼儿性别比例及年龄

Table 1

Sex ratios and average age of infants among NT group，ASD group and DD group

组别	例数	男(例)	女(例)	性别比例	月龄(个月，±s)
NT组	33	28	5	5.61.0	24.73±3.37
DD组	32	27	5	5.41.0	25.09±3.68
ASD组	61	51	10	5.11.0	25.16±3.71
χ2/F值				0.03	0.48
P值				>0.05	>0.05

注：NT：正常发育；ASD：孤独症谱系障碍；DD：发育迟缓　NT：neuro－typical；ASD：autism spectrum disorders；DD：developmental delays

以测试者为主导，在标准化的实验场景中先后由测试者与照顾者分别对被试者进行叫名反应测试。具体过程：当被试者注意力集中于玩具时，叫名者于儿童侧后方进行叫名(约2 m处)。为避免多次重复叫名产生的习惯化现象对结果造成影响，规定每次叫名后儿童有反应则停止叫名，无反应时则停顿3 s后进行下一次叫名，每位叫名者总叫名次数不超过3次。为使受试者尽量表现自然，试验过程由照顾者陪同。试验过程参考《孤独症诊断观察量表》(ADOS)^[9]进行设计。试验前征得被试者监护人知情同意，并签署知情同意书。本研究通过中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准(批准文号：[2013]2-91)。

行为数据由实验室中8个平均分布的高清摄像头进行采集，然后由2位专业人员根据评分标准对视频进行打分。评估指标主要包括反应得分、反应时间(RT)、反应后持续时间(DT)及反应率。叫名反应0分为完全无反应；1分为有转头而无目光注视；2分为转头并看向叫名者。将反应得分为2分及1分的幼儿定义为有反应者。RT是指刺激开始的时间至反应出现的时间，将无反应者的RT定义为10 s。DT是指反应开始出现的时间至被试注意力开始转移的时间，无反应者的DT定义为0。时间指标通过视频播放软件(KMplayer)单帧播放功能进行计算，每秒钟视频包含30帧。反应率的定义，第1次叫名有反应为100.00%；第2次叫名有反应为50.00%；第3次叫名有反应为33.33%；3次叫名均无反应则为0。由2位专业人员根据视频内容对儿童行为反应进行评估，不一致结果由二者讨论后决定。

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。对于定性资料比较采用χ²检验；对于定量资料，首先进行正态性检验，服从正态分布的数据采用±s进行统计描述，组间比较采用t检验；不服从正态分布的数据用中位数(M)和四分位间距(IQR)描述，首先经Kruskal-Wallis检验对总体分布进行估计，当各总体分布不全相同时，进一步经多样本Kruskal-Wallis单因素ANOVA检验进行组间多重比较；两个相关样本比较时采用配对资料的符号秩和检验；P<0.05为差异有统计学意义。采用Logistic回归模型对组间差异性指标进行回归分析，进而评价该模型用于预测ASD的诊断效能。

对ASD组、DD组及NT组幼儿分别由不同叫名者进行标准化的叫名反应测试，被试者的最终评估结果取2种叫名反应情境中的平均值。结果显示，在叫名反应得分、RT及DT方面，除DD组与NT组间的差异无统计学意义(H＝－0.86、－0.01、－1.10，均P>0.05)外，ASD组与DD组及NT组间的差异均有统计学意义(H＝－4.91、－5.94，5.36、5.41，－4.47、－5.78，均P<0.05)；在反应率方面，除ASD组与DD组差异无统计学意义(H＝－1.27，P>0.05)外，NT组与ASD组及DD组间差异均有统计学意义(H＝－6.39、－4.45，均P<0.05)(表2)。

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表2

NT组、DD组和ASD组幼儿叫名反应结果比较[中位数(四分位间距)]

Table 2

Comparison of response to name results in infants among NT group，DD group and ASD group[M(IQR)]

表2

NT组、DD组和ASD组幼儿叫名反应结果比较[中位数(四分位间距)]

Table 2

Comparison of response to name results in infants among NT group，DD group and ASD group[M(IQR)]

组别	例数	反应得分(分)	反应时间(s)	反应后持续时间(s)	反应率
NT组	33	2(1)	1.37(4.37)	2.90(2.23)	0.75(0.50)
DD组	32	2(1)	1.32(4.65)	2.69(1.84)	0.50(0.25)
ASD组	61	1(1)	5.87(4.64)	0.77(1.88)	0.25(0.50)
H值		44.49	43.05	40.35	41.82
P值		<0.01	<0.01	<0.01	<0.01

注：ASD：孤独症谱系障碍；DD：发育迟缓；NT：正常发育　ASD：autism spectrum disorders；DD：developmental delays；NT：neuro－typical

首先，将ASD幼儿与NT幼儿作为一个群体，分别将反应得分、RT、DT、反应率及总指标纳入二元Logistic回归方程，进一步经受试者工作特征(ROC)曲线分析，得曲线下面积(AUC)分别为0.844、0.850、0.856、0.865、0.889，均P<0.05；其次，将ASD幼儿与DD幼儿作为一个群体时，AUC分别为0.795(P<0.01)、0.825(P<0.01)、0.787(P<0.01)、0.604(P>0.05)、0.924(P<0.01)；最后，同时将3组幼儿作为一个群体时，AUC分别为0.820、0.838、0.822、0.736、0.868，均P<0.01(表3、图1, 图2, 图3)。

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表3

叫名反应各指标在不同群体中诊断ASD时ROC曲线下面积

Table 3

Area under the ROC curve of the ASD diagnosis from different group infants based on results of response to name

表3

叫名反应各指标在不同群体中诊断ASD时ROC曲线下面积

Table 3

Area under the ROC curve of the ASD diagnosis from different group infants based on results of response to name

群体	指标	曲线下面积	标准误	P值	渐进95%可信区间
ASD＋NT群体	反应得分	0.844	0.040	<0.01	0.764～0.923
	反应时间	0.850	0.040	<0.01	0.772～0.929
	持续时间	0.856	0.037	<0.01	0.783～0.929
	反应率	0.865	0.038	<0.01	0.790～0.939
	全部指标	0.889	0.033	<0.01	0.825～0.953
ASD＋DD群体	反应得分	0.795	0.048	<0.01	0.701～0.890
	反应时间	0.825	0.046	<0.01	0.734～0.916
	持续时间	0.787	0.048	<0.01	0.692～0.882
	反应率	0.604	0.060	>0.05	0.468～0.722
	全部指标	0.924	0.037	<0.01	0.852～0.996
ASD＋DD＋NT群体	反应得分	0.820	0.038	<0.01	0.745～0.894
	反应时间	0.838	0.035	<0.01	0.770～0.907
	持续时间	0.822	0.037	<0.01	0.749～0.896
	反应率	0.736	0.044	<0.01	0.649～0.824
	全部指标	0.868	0.031	<0.01	0.807～0.930

注：ASD：孤独症谱系障碍；NT：正常发育；DD：发育迟缓；ROC：受试者工作特征　ASD：autism spectrum disorders；NT：neuro-typical；DD：developmental delays；ROC：receiver operating characteristic

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图1

从ASD+NT群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 1

ROC curve of ASD diagnosis from ASD and NT infants

图2

从ASD+DD群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 2

ROC curve of ASD diagnosis from ASD and DD infants

图3

从ASD+DD+NT群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 3

ROC curve of ASD diagnosis from ASD, DD and NT infants

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注：ASD：孤独症谱系障碍；NT：正常发育；ROC：受试者工作特征；DD：发育迟缓　ASD: autism spectrum disorders; NT: neuro-typical; ROC: receiver operating characteristic; DD: developmental delays

图1

从ASD+NT群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 1

ROC curve of ASD diagnosis from ASD and NT infants

图2

从ASD+DD群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 2

ROC curve of ASD diagnosis from ASD and DD infants

图3

从ASD+DD+NT群体中诊断ASD的ROC曲线

Figure 3

ROC curve of ASD diagnosis from ASD, DD and NT infants

本研究通过对不同幼儿叫名反应过程中的行为指标进行详细量化评估后发现，在叫名反应得分、RT及DT方面，ASD幼儿均较NT幼儿与DD幼儿差；在反应率方面，ASD幼儿及DD幼儿均较NT幼儿差。

ASD幼儿叫名反应得分及反应率均较非ASD幼儿低，与近期一项前瞻性研究结果一致，ASD幼儿在9月龄时就更易表现出对叫名无反应，这种现象到24月龄时仍存在^[13]。ASD幼儿RT较长，与本中心前期研究结果^[14]不同；DT较短与该研究^[14]结论一致。关于RT结论的差异可能与该研究仅仅比较了有反应的ASD儿童与NT之间的区别，而未考虑全部ASD儿童的RT特征有关。为充分利用样本信息及方便比较，本研究则对叫名无反应幼儿的RT定义为一个较大值。整体来看，ASD幼儿在叫名反应的各个层面均较NT幼儿差，而DD幼儿仅在反应率层面落后于NT幼儿，这可能与ASD幼儿自身社会动机缺乏及社会认知能力落后有关^[15,16]。此外，ASD幼儿异常的视觉注意模式，对社会性刺激注意较少及听觉空间注意异常^[11,17,18]，均会影响其在叫名反应中的表现。

本研究结果表明，无论在哪种群体中，单独使用叫名反应的某项指标预测ASD的诊断效能稍低，当联合多个指标时能不同程度的提高诊断效能，进一步证明了对幼儿叫名反应特征进行详细量化的必要性。根据叫名反应所有指标在ASD＋DD群体中预测ASD的诊断效能较高，说明根据叫名反应能够很好地将ASD幼儿与DD幼儿进行区分。在ASD＋NT群体及ASD＋NT＋DD群体中预测ASD的诊断效能中等，说明即使在复杂的群体中也能较好地将ASD区分出来。健康婴儿早在4.5月龄左右时就可以识别自己的名字^[19]，而2岁左右的ASD幼儿在叫名反应方面仍与健康幼儿存在差异，这表明叫名反应作为一种早期社交行为指标，在2岁左右时对幼儿进行评估仍具有重要意义。然而，ASD是一种高度异质性的发育障碍性疾病，症状表现多样^[20]；在共同注意及大脑发育等领域亦存在异常^[21,22]，仅根据叫名反应一个指标来识别ASD尚有一定局限性。

本研究仅从叫名反应领域对ASD幼儿进行了横断面分析，未考虑共同注意、手势动作使用、语言能力等领域对早期识别的意义，且未与综合征型孤独症幼儿进行对比。未来可加入更多社交性的行为指标，并结合幼儿叫名反应时大脑的功能活动特征进行纵向随访研究，更加全面地对ASD幼儿行为特征进行评估。此外，人工评分相对耗费人力，将来可结合计算机辅助技术对目标行为进行自动化评分，减少人工评分过程中主观性因素的影响。

整体来看，ASD幼儿在叫名反应方面与DD幼儿及NT幼儿均存在明显差异。根据儿童早期在叫名反应情境中的行为特征可较好地对ASD进行预测。叫名反应作为一项早期行为指标，在2岁左右时对ASD患儿进行评估仍具有鉴别意义。幼儿早期的叫名反应特征应作为早期筛查的内容进行纵向监测。