储康康; 祝敬溪; 肖婷; 肖湘; 李赟; 武巧荣; 方慧; 肖朝勇; 张久平; 邹冰; 瞿颖莹; 柯晓燕

doi:10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.24.002

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• 小儿神经基础与临床 •

2～3岁孤独症谱系障碍患儿脑白质体积的2年随访研究

中华实用儿科临床杂志, 2018,33(24) : 1845-1850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.24.002

摘要

目的

纵向对比分析孤独症谱系障碍(ASD)患儿脑白质体积的发育特征。

方法

对2011年5月至2014年9月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心就诊的37例ASD患儿(ASD组)及27例年龄、性别及发育商匹配的发育迟缓(DD)儿童(对照组)分别在2～3岁及4～5岁时进行结构磁共振成像(sMRI)扫描。使用基于感兴趣区(ROI)方法研究ASD患儿全脑及各脑叶白质体积随时间变化的特征，并进一步分析ASD患儿脑白质体积变化与临床症状严重程度变化之间的相关性。

结果

与对照组相比，2～3岁时ASD组患儿全脑白质体积[(383 521.84±6 427.57) mm³比(364 014.06±6 856.97) mm³]、左脑半球白质体积[(191 609.35±3 206.60) mm³比(181 695.89±3 389.54) mm³]、颞叶白质体积[(41 860.49±816.38) mm³比(39 444.18±834.85) mm³]、右侧颞叶白质体积[(21 312.79±414.07) mm³比(20 084.22±412.13) mm³]均显著增大，差异均有统计学意义(均P<0.05)。分别以年龄和全脑体积为协变量进行分析后，差异性均消失(均P>0.05)。2年后再进行比较，ASD组患儿全脑白质体积[(417 651.42±6 443.86) mm³比(394 317.27±6 404.86) mm³]、左脑半球白质体积[(208 714.16±3 214.61) mm³比(197 192.82±3 262.02) mm³]、右脑半球白质体积[(208 937.26±3 242.09) mm³比(197 124.45±3 193.13) mm³]、额叶白质体积[(107 107.46±1 681.99) mm³比(100 326.19±1 883.24) mm³]、左侧额叶白质体积[(54 569.63±846.85) mm³比(51 177.25±979.09) mm³]、右侧额叶白质体积[(52 537.83±841.99) mm³比(49 148.94±928.31) mm³]、颞叶白质体积[(45 189.75±833.29) mm³比(42 487.73±786.27) mm³]、左侧颞叶白质体积[(22 204.21±411.77) mm³比(20 922.90±418.46) mm³]、右侧颞叶白质体积[(22 985.54±426.93) mm³比(21 564.83±378.78) mm³]均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。以年龄为协变量进行协方差分析时，差异性仍存在(均P<0.05)；以全脑体积为协变量分析时，上述差异均无统计学意义(均P>0.05)。2年随访期间，2组全脑、左脑半球、右脑半球、额叶、左侧额叶、右侧额叶、颞叶、左侧颞叶、右侧颞叶白质体积比较差异均有统计学意义(F＝5.521、5.533、5.459、5.830、5.800、5.723、4.857、4.418、5.159，均P<0.05)。全脑体积及全脑、左脑半球、右脑半球、额叶、顶叶、右侧顶叶白质体积的变化与儿童孤独症评定量表(CARS)评分的变化呈正相关(r＝0.367、0.343、0.321、0.349、0.296、0.308、0.351，均P<0.05)。

结论

2～3岁时ASD患儿就已出现脑白质体积增大，到4～5岁时脑白质体积增大的区域更为广泛及显著，主要集中在额叶和颞叶。全脑、双侧脑半球、额叶、顶叶及右侧顶叶白质体积的变化可能与ASD的疾病严重程度相关。

引用本文: 储康康, 祝敬溪, 肖婷, 等. 2～3岁孤独症谱系障碍患儿脑白质体积的2年随访研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(24) : 1845-1850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.24.002.

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孤独症谱系障碍(ASD)是一组起病于儿童早期的神经发育障碍，其临床特征是社会交往和语言交流障碍，兴趣狭隘或重复刻板行为^[1,2,3]。据估计，目前ASD的患病率已达到1.0%～1.5%^[4]，且呈逐年上升趋势。然而迄今为止，ASD病因尚不明确。脑结构的异常可能在该疾病的发病机制中起重要作用^[5]。白质是中枢神经系统中3个主要组成元素之一，是神经纤维的集中部分。白质结构出现异常将对脑的功能产生重要影响。随着现代神经影像学的不断发展，磁共振成像(MRI)技术为研究ASD的神经生物学基础提供了重要方法。至今已有许多关于ASD脑白质结构的横断面研究，其中有些一致性的发现，Meta分析报告ASD存在扣带回、顶叶、胼胝体区域白质体积减小^[6,7,8]。对于一个起病于儿童早期的神经发育障碍来说，人们更关注脑结构异常在疾病不同阶段的变化。本研究在国内将首次采用纵向研究设计，以2～3岁ASD患儿为研究对象，随访观察2年，采用结构MRI(sMRI)扫描并使用基于感兴趣区(ROI)的研究方法，分析ASD患儿全脑及各脑叶白质体积随时间变化的特征，探讨其脑白质体积变化与临床症状变化之间的相关性。

1　资料与方法

1.1　研究对象

ASD组：选取2011年5月至2014年9月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心门诊就诊的ASD患儿。在完成临床心理评估的基础上，由2名副主任医师以上职称的儿童精神科医师同时诊断入组，共入组2～3岁汉族ASD患儿40例。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断和统计手册第4版(修订版)(DSM-Ⅳ-TR)^[9]中广泛性发育障碍的诊断标准；(2)年龄23～38个月；(3)监护人同意其参加本研究。排除标准：(1)有明确的颅脑外伤史；(2)有神经系统疾病及严重的躯体疾病史；(3)Rett综合征及Heller综合征患儿。

对照组：同期入组年龄、性别、发育商与ASD组相匹配的发育迟缓(DD)患儿31例。入组标准：(1)符合DSM-Ⅳ-TR^[9]中精神发育迟滞或交流障碍诊断标准之一；(2)年龄22～38个月；(3)监护人同意其参加本研究。排除标准：(1)有明确的颅脑外伤史；(2)有神经系统疾病及严重的躯体疾病史；(3) ASD患儿；(4)有明确遗传学病因的精神发育迟滞患儿。

在选取的71例儿童中，ASD组37例、对照组27名参加了间隔2年后的随访研究。本研究经医院医学伦理委员会批准(批准文号：KY043)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2　研究方法

1.2.1　临床评估

采用自编的调查量表调查所有被试的一般人口学资料。采用孤独症诊断访谈量表修订版(ADI-R)进行临床诊断评估。采用贝利婴幼儿发展量表(中国城市修订版)(BSID-CR)评定所有被试的发育商，采用儿童孤独症评定量表(CARS)对所有被试临床症状及严重程度进行评估。

1.2.2　图像采集

对所有被试者进行sMRI扫描，使用德国西门子公司生产的3.0T超导磁共振仪，使用鸟笼式头部正交线圈，以海绵垫固定受试者的头部，被试均予0.05 g/L的水合氯醛口服(50 mg/kg)，最大剂量不超过20 mL，在入睡后进行扫描。先行横断面常规T2W1成像扫描作为解剖定位，排除肉眼可见的神经系统器质性疾病，然后采用三维扰相梯度回波(3D-SPGR)序列进行头部的三维MRI扫描。扫描参数如下：脉冲重复时间2 530 ms，回波时间3.34 ms，层厚1.33 mm，反转角度7°，反转时间1 100 ms，激励次数1次，扫描视野256 mm ×256 mm，采集矩阵256 × 192，扫描层数共128层，扫描时间约8 min。层面平行于胼胝体膝部与压部的连线(即前、后连合连线平面)，从头顶到小脑底。

1.2.3　图像及数据处理

数据均使用SPM8(http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/)、VBM8工具箱(http：//dbm.seato.uni-jena.de/vbm8/)进行处理。(1)组织分割：使用自定义的Dartel脑分割模板(图1)，对入组及2年后随访时的所有被试者的原始T1加权像图像进行分割处理，得到蒙特利尔神经学研究所(MNI)标准空间下各被试灰质和其他组织的图像及原始空间下各被试灰质、白质和脑脊液的图像。(2)平滑处理：用8 mm半高全宽高斯核平滑对脑白质体积图进行平滑。(3)脑白质体积的提取：选取FSL(https：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/)软件中自带的脑叶模板MNI-maxprob-thr0-1mm.nii，依次提取各脑叶，使用ANTS(http：//picsl.upenn.edu/software/ants/)软件进行配准，制作自定义的脑叶模板(图2)，分别提取每个被试者的额叶、颞叶、顶叶、枕叶、左右大脑半球的白质体积及全脑体积。

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图1

自定义的Dartel脑分割模板

Figure 1

Custom Dartel brain segmentation template

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注：A：灰质；B：白质；C：脑脊液；D：背景1；E：背景2；F：背景3　A: gray matter；B：white matter；C：cerebrospinal fluid；D：background 1；E：background 2；F：background 3

图1

自定义的Dartel脑分割模板

Figure 1

Custom Dartel brain segmentation template

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图2

自定义的脑叶模板

Figure 2

Custom brain template

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图2

自定义的脑叶模板

Figure 2

Custom brain template

1.3　统计学处理

分别在2～3岁及4～5岁2个观察点进行横断面分析，比较2组儿童各脑白质结构的体积差异，并纵向比较2组各脑白质体积变化率的差异。采用SPSS 19.0软件进行分析处理，计量资料以±s表示，2组资料比较采用独立样本t检验和协方差分析(ACNOVA)，采用Pearson相关分析各脑白质结构体积的变化与CARS得分变化之间的相互关系，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般情况比较

2.1.1　2～3岁时一般情况比较

ASD组患儿的男女性别比例为6.41.0，对照组为3.51.0，2组性别比例比较差异无统计学意义(χ²＝0.832，P＝0.362)。ASD组患儿身高、CARS评分均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组年龄、体质量、语言发育商、运动发育商、总发育商差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

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表1

对照组与ASD组患儿2～3岁时一般情况比较(±s)

Table 1

Comparison of the general situation between the control group and the ASD group at 2－3 years old(±s)

表1

对照组与ASD组患儿2～3岁时一般情况比较(±s)

Table 1

Comparison of the general situation between the control group and the ASD group at 2－3 years old(±s)

组别	例数	年龄(个月)	体质量(kg)	身高(cm)	BSID－CR
组别	例数	年龄(个月)	体质量(kg)	身高(cm)	语言发育商(分)	运动发育商(分)	总发育商(分)
对照组	27	29.15±5.07	17.16±5.38	92.68±4.96	62.36±17.68	73.76±18.19	68.22±16.33
ASD组	37	30.87±3.87	16.28±3.98	96.44±5.25	62.29±15.15	77.88±31.52	69.90±16.95
t值		1.537	－0.660	2.408	－0.015	0.562	0.369
P值		0.129	0.512	0.020	0.988	0.576	0.714

组别	例数	ADI－R			CARS评分(分)
组别	例数	社会交往(分)	言语及非言语(分)	刻板行为(分)	CARS评分(分)
对照组	27	16.33±6.24	9.88±4.99	2.21±1.64	29.46±1.07
ASD组	37	21.74±5.71	12.37±4.02	4.20±2.07	36.16±0.67
t值		3.444	2.124	3.938	5.591
P值		0.001	0.038	<0.001	<0.001

注：ASD：孤独症谱系障碍；BSID－CR：贝利婴幼儿发展量表(中国城市修订版)；ADI－R：孤独症诊断访谈量表修订版；CARS：儿童孤独症评定量表　ASD：autism spectrum disorder；BSID－CR：Bayley Scales of Infant Development；ADI－R：Autism Diagnostic Interview－Revised；CARS：Childhood Autism Rating Scale

2.1.2　4～5岁时一般情况比较

2组儿童随访年龄间隔、CARS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

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表2

对照组与ASD组患儿4～5岁时一般情况比较(±s)

Table 2

Comparison of the general situation between the control group and the ASD group at 4－5 years old(±s)

表2

对照组与ASD组患儿4～5岁时一般情况比较(±s)

Table 2

Comparison of the general situation between the control group and the ASD group at 4－5 years old(±s)

组别	例数	年龄(个月)	随访年龄间隔(个月)	CARS评分(分)
对照组	27	53.67±4.08	24.52±5.92	29.64±2.82
ASD组	37	55.27±3.94	24.41±4.39	32.38±1.04
t值		1.584	－0.088	1.126
P值		0.118	0.930	0.266

注：ASD：孤独症谱系障碍；CARS：儿童孤独症评定量表　ASD：autism spectrum disorder；CARS：Childhood Autism Rating Scale

2.2　2组患儿2～3岁时大脑全脑及各脑叶白质体积比较

ASD组患儿全脑、全脑白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。进一步分析大脑半球，ASD组患儿左脑白质体积大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。再进一步分析各脑叶，ASD组颞叶、右侧颞叶白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。以年龄为协变量进行协方差分析时，2组儿童全脑及各脑叶白质体积差异均无统计学意义(均P>0.05)。以全脑体积为协变量进行协方差分析时，ASD组患儿顶叶、右侧顶叶、右侧枕叶白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表3)

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表3

对照组和ASD组患儿2～3岁时大脑全脑及各脑叶白质体积比较(mm³，±s)

Table 3

Comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group at 2－3 years old(mm³，±s)

表3

对照组和ASD组患儿2～3岁时大脑全脑及各脑叶白质体积比较(mm³，±s)

Table 3

Comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group at 2－3 years old(mm³，±s)

组别	例数	全脑体积	全脑白质体积	左脑半球白质体积	右脑半球白质体积	额叶白质体积	左侧额叶白质体积	右侧额叶白质体积	颞叶白质体积
对照组	31	1 169 169.91±20 302.08	364 014.06±6 856.97	181 695.89±3 389.54	182 318.17±3 491.25	92 607.65±1 980.55	47 143.52±993.58	45 464.12±1 002.77	39 444.18±834.85
ASD组	40	1 232 950.02±20 311.01	383 521.84±6 427.57	191 609.35±3 206.60	191 912.48±3 232.15	97 630.38±1 642.05	49 717.02±826.24	47 913.36±825.02	41 860.49±816.38
t值		2.166	2.045	2.091	1.991	1.962	2.000	1.897	2.026
P值		0.034	0.045	0.041	0.051	0.054	0.050	0.062	0.047
F′值		3.129	2.594	2.749	2.419	2.178	2.238	2.014	2.792
P′值		0.082	0.112	0.102	0.125	0.145	0.136	0.161	0.100
F″值			0.210	0.034	0.439	0.048	0.004	0.128	0.036
P″值			0.648	0.855	0.510	0.827	0.952	0.721	0.851

组别	例数	左侧颞叶白质体积	右侧颞叶白质体积	顶叶白质体积	左侧顶叶白质体积	右侧顶叶白质体积	枕叶白质体积	左侧枕叶白质体积	右侧枕叶白质体积
对照组	31	19 359.96±429.29	20 084.22±412.13	72 881.31±1 646.79	33 823.19±780.96	39 058.12±879.86	37 121.71±831.33	20 701.05±446.94	16 420.65±406.19
ASD组	40	20 547.70±408.41	21 312.79±414.07	75 782.41±1 411.19	35 212.42±679.72	40 570.00±741.32	38 667.87±779.33	21 772.98±437.65	16 894.89±362.13
t值		1.971	2.050	1.337	1.338	1.317	1.337	1.677	0.866
P值		0.053	0.045	0.186	0.186	0.193	0.186	0.099	0.390
F′值		2.534	2.970	0.777	0.757	0.770	1.305	2.273	0.422
P′值		0.117	0.090	0.382	0.388	0.384	0.258	0.137	0.518
F″值		0.012	0.066	4.387	3.409	4.265	2.585	0.541	4.086
P″值		0.913	0.798	0.040	0.070	0.043	0.113	0.465	0.048

注：ASD：孤独症谱系障碍；F′、P′：以年龄为协变量；F″、P″：以全脑体积为协变量　ASD：autism spectrum disorder；F′，P′：age as a covariate；F″，P″：total brain volume as a covariate

2.3　2组患儿4～5岁时大脑全脑及各脑叶白质体积的比较

ASD组儿童全脑、全脑白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。进一步分析大脑半球，ASD组儿童双侧脑白质体积大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。再进一步分析各脑叶，ASD组额叶、双侧额叶、颞叶、双侧颞叶白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。以年龄为协变量进行协方差分析时，上述差异性仍存在(均P<0.05)。以全脑体积为协变量进行协方差分析时，ASD组儿童枕叶、右侧枕叶白质体积均大于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表4)。

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表4

对照组和ASD组患儿4～5岁时大脑全脑及各脑叶白质体积的比较(mm³，±s)

Table 4

Comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group at 4－5 years old(mm³，±s)

表4

对照组和ASD组患儿4～5岁时大脑全脑及各脑叶白质体积的比较(mm³，±s)

Table 4

Comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group at 4－5 years old(mm³，±s)

组别	例数	全脑体积	全脑白质体积	左脑半球白质体积	右脑半球白质体积	额叶白质体积	左侧额叶白质体积	右侧额叶白质体积	颞叶白质体积
对照组	27	1 257 728.97±19 735.68	394 317.27±6 404.86	197 192.82±3 262.02	197 124.45±3 193.13	100 326.19±1 883.24	51 177.25±979.09	49 148.94±928.31	42 487.73±786.27
ASD组	37	1 330 301.17±20 103.19	417 651.42±6 443.86	208 714.16±3 214.61	208 937.26±3 242.09	107 107.46±1 681.99	54 569.63±846.85	52 537.83±841.99	45 189.75±833.29
t值		2.506	2.503	2.460	2.526	2.667	2.615	2.678	2.280
P值		0.015	0.015	0.017	0.014	0.010	0.011	0.009	0.026
F′值		5.549	5.386	6.664	6.946	7.591	7.147	7.826	6.357
P′值		0.022	0.024	0.012	0.011	0.008	0.010	0.007	0.014
F″值			0.048	0.001	0.124	0.744	0.541	0.801	0.042
P″值			0.828	0.972	0.726	0.392	0.465	0.374	0.838

组别	例数	左侧颞叶白质体积	右侧颞叶白质体积	顶叶白质体积	左侧顶叶白质体积	右侧顶叶白质体积	枕叶白质体积	左侧枕叶白质体积	右侧枕叶白质体积
ASD组	37	22 204.21±411.77	22 985.54±426.93	80 821.31±1 378.03	37 643.60±665.80	43 177.71±725.53	41 074.98±775.49	23 110.98±442.78	17 964.00±355.78
对照组	27	20 922.90±418.46	21 564.83±378.78	77 514.19±1 643.30	36 128.76±795.23	41 385.43±870.23	39 561.53±782.52	22 078.34±429.25	17 483.18±381.71
t		2.134	2.385	1.547	1.465	1.588	1.342	1.626	0.909
P		0.037	0.020	0.127	0.148	0.117	0.184	0.109	0.367
F′		5.526	7.000	2.793	2.611	2.843	1.912	2.802	0.880
P′		0.022	0.010	0.100	0.111	0.097	0.172	0.099	0.352
F″		0.000	0.161	3.714	3.714	2.770	4.530	1.758	5.439
P″		0.993	0.690	0.059	0.059	0.101	0.037	0.190	0.023

2.4　2组大脑全脑及各脑叶白质体积的纵向比较

对照组与ASD组相比，不同年龄全脑、双侧脑半球、额叶、双侧额叶、颞叶、双侧颞叶、顶叶、双侧顶叶、枕叶、双侧枕叶的白质体积比较，差异均有统计学意义(均P<0.01)；年龄和组别无显著的交互效应，说明年龄因素的作用不随分组的不同而不同；2组全脑、双侧脑半球、额叶、双侧额叶、颞叶、双侧颞叶的白质体积差异均有统计学意义(均P<0.05)(表5)。

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表5

对照组和ASD组患儿大脑全脑及各脑叶白质体积的纵向比较

Table 5

The longitudinal comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group

表5

对照组和ASD组患儿大脑全脑及各脑叶白质体积的纵向比较

Table 5

The longitudinal comparison of the cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume between the control group and the ASD group

度量	年龄		年龄*组别		组别
度量	F值	P值	F值	P值	F值	P值
全脑	182.195	<0.01	0.407	0.526	5.771	0.019
全脑白质	178.208	<0.01	0.628	0.431	5.521	0.022
左脑半球白质	182.811	<0.01	0.445	0.507	5.533	0.022
右脑半球白质	162.968	<0.01	0.792	0.377	5.459	0.023
额叶白质	137.867	<0.01	1.442	0.234	5.830	0.019
左侧额叶白质	146.269	<0.01	1.242	0.269	5.800	0.019
右侧额叶白质	119.393	<0.01	1.527	0.221	5.723	0.020
颞叶白质	156.189	<0.01	0.314	0.577	4.857	0.031
左侧颞叶白质	153.908	<0.01	0.130	0.720	4.418	0.040
右侧颞叶白质	146.575	<0.01	0.544	0.463	5.159	0.027
顶叶白质	66.196	<0.01	0.117	0.734	2.248	0.139
左侧顶叶白质	67.427	<0.01	0.047	0.828	2.129	0.150
右侧顶叶白质	59.021	<0.01	0.191	0.664	2.288	0.135
枕叶白质	101.336	<0.01	0.005	0.946	1.877	0.176
左侧枕叶白质	95.310	<0.01	0.020	0.888	2.864	0.096
右侧枕叶白质	97.375	<0.01	0.001	0.976	0.819	0.369

2.5　ASD组2年全脑及各脑叶白质体积变化与CARS评分变化的相关分析

2年随访期间，全脑体积及全脑、双侧脑半球、额叶、顶叶、右侧顶叶白质体积的变化与CARS量表评分的变化之间呈正相关(表6)。

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表6

ASD组患儿2年全脑及各脑叶白质体积变化与CARS评分变化的相关分析

Table 6

Correlation analysis of cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume changes of ASD group and CARS score changes

表6

ASD组患儿2年全脑及各脑叶白质体积变化与CARS评分变化的相关分析

Table 6

Correlation analysis of cerebrum white and the sub－lobes structure white matter volume changes of ASD group and CARS score changes

变量	CARS评分		变量	CARS评分
变量	r值	P值	变量	r值	P值
全脑	0.367	0.013	左侧颞叶白质	0.190	0.210
全脑白质	0.343	0.021	右侧颞叶白质	0.257	0.088
左脑半球白质	0.321	0.032	顶叶白质	0.308	0.040
右脑半球白质	0.349	0.019	左侧顶叶白质	0.284	0.059
额叶白质	0.296	0.048	右侧顶叶白质	0.351	0.035
左侧额叶白质	0.288	0.055	枕叶白质	0.169	0.267
右侧额叶白质	0.290	0.053	左侧枕叶白质	0.175	0.250
颞叶白质	0.231	0.126	右侧枕叶白质	0.147	0.336

注：ASD：孤独症谱系障碍；CARS：儿童孤独症评定量表　ASD：autism spectrum disorder；CARS：Childhood Autism Rating Scale

3　讨论

本研究发现在2～3岁时，ASD患儿全脑、左脑半球、颞叶及右侧颞叶白质体积显著增大，这与以往多项研究结论是一致的，Courchesne等^[10]对2～16岁的ASD儿童青少年进行横断面研究，事后分析发现ASD在2～4岁白质体积增大。Hazlett等^[11]报道51例18～35个月的ASD患儿与对照组相比，额叶、颞叶、顶-枕叶白质体积显著增大，颞叶最为明显。但也有不一致的，如Carper等^[12]报道ASD患儿额叶和顶叶白质体积增大，可能与研究的人群年龄范围不一样相关(年龄2.7～10.8岁)。在以年龄为协变量进行协方差分析后，ASD患儿上述区域白质体积增大显著性消失，说明年龄可能是一个重要的干扰因素^[13]。到4～5岁时，ASD儿童出现异常增大的区域更加广泛，涉及全脑、双侧大脑半球、双侧额叶、双侧颞叶等区域。

本研究首次在国内纵向研究ASD患儿脑白质体积随时间变化的特征，结果提示2年随访期间ASD患儿在全脑、双侧大脑半球、双侧额叶、双侧颞叶出现明显增大。这与以往国外的多项研究结论一致，其中Schumann等^[14]对1.5～5.0岁的ASD患儿展开研究，结果发现在2.5岁时，ASD患儿大脑白质明显增大，额叶、颞叶、扣带回皮质增加更为显著。考虑到年龄和性别因素后，ASD患儿大脑白质仍呈现异常生长率。Hazlett等^[15]对59例2岁ASD患儿进行了2年的随访研究，发现在2岁及4～5岁时存在脑皮质广泛性增大，颞叶白质不成比例地增大。但也有不一致的报道，如Hardan等^[16]报道对8～12岁的18例ASD和16例对照组进行30个月的纵向研究，结果发现ASD患儿全脑体积在基线和随访中未发现有差异，可能与被试者的年龄范围不同相关。

本研究还发现，ASD患儿的临床症状严重程度和额叶、顶叶的白质体积变化显著相关。额叶占据大脑的前半部分，与运动、精神活动、语言、书写、执行思考、创造等能力相关。顶叶分布于大脑的上方至后方，与身体的感觉相关，参与辨识、分析、综合身体接受搭到的感觉信息。Hanaie等^[17]研究发现顶下小叶区域白质的异常和ASD运动执行功能异常相关。而枕叶是与视觉主要相关的区域，负责对视觉信息进行综合判断，并向临近的顶叶与颞叶传达信息。颞叶执行与听觉相关的信息的处理，另外还负责感应味觉，并且包括了在言语理解上扮演重要角色的韦尼克区。这些区域结构的异常，必然导致功能的异常。弥散张量成像(DTI)研究发现ASD存在白质微观结构的异常^[18]，钩束^[19]等纤维连接的异常和ASD的核心症状相关。大量的功能MRI研究结果证实额叶、顶叶、枕叶、颞叶的重要区域与ASD的社会认知、面孔加工、心灵理论、认知控制、沟通能力受损密切相关^[20,21]。本研究未发现颞叶、枕叶的白质体积变化与ASD的临床严重程度相关，可能和纳入的被试者较少及评估ASD临床严重程度的量表维度较少相关，需要更大样本量、更加良好的设计，如分析与ASD严重程度相关的社交、言语及重复刻板行为等各维度的关联，更加细致的进一步研究。

综上，本研究发现2～3岁ASD患儿已出现脑白质体积的增大，到4～5岁时脑白质体积增大的区域更为广泛及显著，ASD患儿在2～5岁时，脑白质体积仍以增大为主要特征，主要涉及额叶、颞叶。当然本研究仅仅从白质体积变化角度探讨了ASD大脑白质的发育特征，未来研究可借助脑白质纤维结构的DTI等研究手段去研究ASD患儿脑白质的发育特征。

参考文献

[1]

American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-Ⅴ[M].5^th ed.Washington DC: American Psychiatric Publishing Inc, 2013: 50-59.

[2]

邹小兵．孤独症谱系障碍研究进展[J]．中华实用儿科临床杂志，2016，31(23): 1768-1770. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.23.003.

ZouXB.Recent advances in childhood autism spectrum disorders[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2016, 31(23): 1768-1770.DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2016.23.003.

[3]

陈小燕，邹小兵，陈凯云，等．基于3分钟视频的孤独症谱系障碍儿童早期症状分析[J]．中华实用儿科临床杂志，2017，32(10): 777-779.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.10.015.

ChenXY, ZouXB, ChenKY, et al.Analysis of early symptoms of autism spectrum disorder children based on three－minute videos[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2017, 32(10): 777-779.DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.10.015.

[4]

ZwaigenbaumL, PennerM. Autism spectrum disorder: advances in diagnosis and evaluation[J]. BMJ, 2018, 361: k1674.DOI: 10.1136/bmj.k1674.

[5]

Nickl-JockschatT, HabelU, MichelTM, et al.Brain structure anomalies in autism spectrum disorder--a meta-analysis of VBM studies using anatomic likelihood estimation[J]. Hum Brain Mapp, 2012, 33(6): 1470-1489.DOI: 10.1002/hbm.21299.

[6]

DeramusTP, KanaRK.Anatomical likelihood estimation meta-analysis of grey and white matter anomalies in autism spectrum disorders[J]. Neuroimage Clin, 2015, 7: 525-536.DOI: 10.1016/j.nicl.2014.11.004.

[7]

DuerdenEG, Mak-FanKM, TaylorMJ, et al.Regional differences in grey and white matter in children and adults with autism spectrum disorders: an activation likelihood estimate (ALE) meta-analysis[J]. Autism Res, 2012, 5(1): 49-66.DOI: 10.1002/aur.235.

[8]

FrazierTW, HardanAY.A meta-analysis of the corpus callosum in autism[J]. Biol Psychiatry, 2009, 66(10): 935-941.DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.07.022.

[9]

American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV-TR)[M].4^thed.Washington DC: American Psychiatric Publishing Inc, 2000: 47-70.

[10]

CourchesneE, KarnsCM, DavisHR, et al.Unusual brain growth pa－tterns in early life in patients with autistic disorder: an MRI study[J]. Neurology, 2001, 57(2): 245-254.DOI: 10.1212/01.wnl.0000399191.79091.28.

[11]

HazlettHC, PoeM, GerigG, et al.Magnetic resonance imaging and head circumference study of brain size in autism: birth through age 2 years[J]. Arch Gen Psychiatry, 2005, 62(12): 1366-1376.DOI: 10.1001/archpsyc.62.12.1366.

[12]

CarperRA, MosesP, TigueZD, et al.Cerebral lobes in autism: early hyperplasia and abnormal age effects[J]. Neuroimage, 2002, 16(4): 1038-1051.DOI: 10.1006/nimg.2002.1099.

[13]

LenrootRK, YeungPK.Heterogeneity within autism spectrum disorders: what have we learned from neuroimaging Studies？[J]. Front Hum Neurosci, 2013, 7: 733.DOI: 10.3389/fnhum.2013.00733.

[14]

SchumannCM, BlossCS, BarnesCC, et al.Longitudinal magnetic resonance imaging study of cortical development through early childhood in autism[J]. J Neurosci, 2010, 30(12): 4419-4427.DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5714-09.2010.

[15]

HazlettHC, PoeMD, GerigG, et al.Early brain overgrowth in autism associated with an increase in cortical surface area before age 2 years[J]. Arch Gen Psychiatry, 2011, 68(5): 467-476.DOI: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.39.

[16]

HardanAY, LiboveRA, KeshavanMS, et al.A preliminary longitudinal magnetic resonance imaging study of brain volume and cortical thickness in autism[J]. Biol Psychiatry, 2009, 66(4): 320-326.DOI: 10.1016/j.biopsych.2009.04.024.

[17]

HanaieR, MohriI, Kagitani-ShimonoK, et al.White matter volume in the brainstem and inferior parietal lobule is related to motor perfor－mance in children with autism spectrum disorder: a voxel-based morphometry study[J]. Autism Res, 2016, 9(9): 981-992.DOI: 10.1002/aur.1605.

[18]

BlankenLM, MuetzelRL, JaddoeVW, et al.White matter microstructure in children with autistic traits[J]. Psychiatry Res, 2017, 263: 127-134.DOI: 10.1016/j.pscychresns.2017.03.015.

[19]

SamsonAC, DoughertyRF, LeeIA, et al.White matter structure in the uncinate fasciculus: implications for socio-affective deficits in autism spectrum disorder[J]. Psychiatry Res Neuroimaging, 2016, 255: 66-74.DOI: 10.1016/j.pscychresns.2016.08.004.

[20]

DichterGS.Functional magnetic resonance imaging of autism spectrum disorders[J]. Dialogues Clin Neurosci, 2012, 14(3): 319-351.

[21]

LiD, KarnathHO, XuX. Candidate biomarkers in children with autism spectrum disorder: a review of MRI studies[J]. Neurosci Bull, 2017, 33(2): 219-237.DOI: 10.1007/s12264-017-0118-1.

贡献者信息

储康康

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

祝敬溪

215500　江苏　常熟，常熟市第三人民医院精神科

肖婷

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

肖湘

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

李赟

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

武巧荣

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

方慧

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

肖朝勇

210029　南京医科大学附属脑科医院影像科

张久平

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

邹冰

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

瞿颖莹

215500　江苏　常熟，常熟市第三人民医院精神科

柯晓燕

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

通信作者

柯晓燕

210029　南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心

Email：kexynj@hotmail.com

关键词

孤独症谱系障碍; 脑白质; 体积; 磁共振成像; 随访性研究;

基金项目

国家自然科学基金（81071111）

国家重点研发计划"重大慢性非传染性疾病防控研究"重点专项（2016YFC1306205）

江苏省重点研发（社会发展）专项（BE2016616）

历史

出版日期：2018-12-20

收稿日期：2018-05-28

本文编辑

范艳芬

Child Nervous Base and Clinic

Two-year follow-up study of white matter structures in 2-3 years old children with autism spectrum disorder

Kangkang Chu, Jingxi Zhu, Ting Xiao, Xiang Xiao, Yun Li, Qiaorong Wu, Hui Fang, Chaoyong Xiao, Jiuping Zhang, Bing Zou, Yingying Qu, Xiaoyan Ke

Published 2018-12-20

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2018, 33(24): 1845-1850. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.24.002

Abstract

Objective

To explore the developmental characteristics of white matter volume in autism spectrum disorder (ASD) children longitudinal.

Methods

From May 2011 to September 2014, 37 ASD children (ASD group) and 27 developmental delays (DD) children (control group) were treated at the Child Mental Health Research Center, Nanjing Brian Hospital Affiliated of Nanjing Medical University, and the children whose age, gender and developmental quotient matched with the ASD children were scanned by structure magnetic resonance imaging (sMRI) at the age of 2-3 years old and 4-5 years old respectively.Region of interest(ROI) technology was adopted to investigate the change of the cerebrum white and the sub-lobes structure white matter volume with time.Then the correlation between clinical symptoms and brain white matter volume changes was analyzed.

Results

Among the 2-3 years old, compared with the control group, the white matter volume of the total brain[(383 521.84±6 427.57) mm³vs. (364 014.06±6 856.97) mm³], the left cerebral hemisphere [(191 609.35±3 206.60) mm³vs. (181 695.89±3 389.54) mm³], temporal lobe [(41 860.49±816.38) mm³vs. (39 444.18±834.85) mm³] and the right temporal lobe [(21 312.79±414.07) mm³vs. (20 084.22±412.13) mm³] were significantly larger in the ASD group, and the differences were statistically significant (all P<0.05). With the analysis of covariance with age or the total brain volume as the covariate, the differences disappeared(all P>0.05). Among the 4-5 years old, compared with the control group, the white matter volumes of the total brain[(417 651.42±6 443.86) mm³vs. (394 317.27±6 404.86) mm³], left cerebral hemisphere [(208 714.16±3 214.61) mm³vs. (197 192.82±3 262.02) mm³], right cerebral hemisphere [(208 937.26±3 242.09) mm³vs. (7 124.45±3 193.13) mm³], frontal lobe [(107 107.46±1 681.99) mm³vs. (100 326.19±1 883.24) mm³], left frontal lobe [(54 569.63±846.85) mm³vs. (51 177.25±979.09) mm³], right frontal lobe [(52 537.83±841.99) mm³vs. (49 148.94±928.31) mm³], temporal lobe [(45 189.75±833.29) mm³vs.(42 487.73±786.27) mm³], left temporal lobe [(22 204.21±411.77) mm³vs. (20 922.90±418.46) mm³], and right temporal lobe [(22 985.54±426.93) mm³vs. (21 564.83±378.78) mm³] were significantly larger in the ASD group, and the differences were statistically significant (all P<0.05). With the ana-lysis of covariance with age as the covariate, the differences still existed (all P<0.05). With the analysis of covariance with the total brain volume as the covariate, the differences disappeared(all P>0.05). For longitudinal analysis, there was a significant difference in the white matter volume between the whole brain, left cerebral hemisphere, right cerebral hemisphere, frontal lobe, left frontal lobe, right frontal lobe, temporal lobe, left temporal lobe, right temporal lobe and the differences were statistically significant(F=5.521, 5.533, 5.459, 5.830, 5.800, 5.723, 4.857, 4.418, 5.159, all P<0.05). There was a positive correlation between the changes of the volume of whole brain, the white matter volume in the whole brain, bilateral cerebral hemisphere, frontal lobe, parietal lobe, right parietal lobe and Childhood Autism Rating Scale(r=0.367, 0.343, 0.321, 0.349, 0.296, 0.308, 0.351, all P<0.05).

Conclusions

Among the 2-3 years old, the white matter volume of the brain regions have been increased significantly in ASD.Among the 4-5 years old, the increase of the white matter volume of the brain regions implicated more widely which mainly concentrated in the frontal and temporal lobe in ASD.The severity of the clinical symptoms of ASD may be associated with the white matter volume of the total brain, bilateral cerebral hemisphere, frontal lobe, parietal lobe and right parietal lobe.

Key words:

Autism spectrum disorder; White matter; Volume; Magnetic resonance imaging; Longitudinal study

Contributor Information

Kangkang Chu