淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)是T/B前体细胞罕见高侵袭性肿瘤，进展快，病死率高，T-LBL占LBL的85%～90%，典型临床表现为纵隔肿块，儿童和青少年发生率高。目前，很多诊断新技术，如聚合酶链反应、免疫组织化学、流式细胞术、荧光原位杂交等，已用于淋巴瘤诊断，为淋巴瘤精准治疗奠定基础。正电子发射计算机断层显像在成人淋巴瘤诊断及分期中已有较多应用，而儿童甚少。采用ALL样化疗方案使LBL各年龄组治疗结果显著改善，儿童无事件生存率达75%～90%，是LBL治疗史上重大进展之一。临床试验将引进新药物以改善治疗效果。微小残留病变检测技术不断提高，使其在儿童淋巴瘤中应用成为可能。现主要就T-LBL诊治新进展进行综述。
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T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)是一类来源于不成熟T淋巴细胞的高侵袭性肿瘤，进展快，病死率高。LBL根据细胞来源分为B-LBL和T-LBL，约占淋巴瘤2%[1]，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中居第2位，其中T-LBL占85%～90%，患者发病年龄小，男性多见，预后较B-LBL差，诊断中位年龄11.6岁[2]。吴艳林[3]单中心报道NHL淋巴瘤61例，LBL 13例(21.3%)，其中T-LBL 8例(61.5%)；中华医学会儿科学分会血液学组淋巴瘤协作组和中国抗癌协会儿科专业委员会淋巴瘤协作组[4]报道国内7中心2009年1月至2013年7月LBL患者96例，其中T-LBL 77例(80%)，B-LBL 29例(20%)。
T-LBL与急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)在生物学、免疫表型等方面显著相似，WHO分类将二者归为前体淋巴组织肿瘤，主要基于骨髓(BM)浸润程度区分：BM淋巴母细胞<25%和外周无淋巴母细胞浸润诊断为LBL；>25%为ALL[5]，即认为LBL为疾病早期局部表现，ALL为晚期全身表现；但疾病发生部位、中枢神经系统(CNS)受累频率和初始LDH水平二者不同，且T-ALL和T-LBL T细胞归巢潜力存在差异。尽管T-LBL和T-ALL存在相似性，但B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)表达、AKT信号转导和鞘氨醇-1-受体、细胞黏附调节等存在差异，可能是临床表现差异的基础[6]。有文献报道，BCL-2与MYC过表达可抑制T-LBL进展为T-ALL[7]，且T-LBL中MML1过表达、T-ALL中CD47过表达[2]。关于LBL和ALL是同一疾病不同阶段的这一说法或许会被推翻。
免疫组织化学(IHC)是LBL诊断和鉴别诊断的重要手段。CD99＋、TdT＋及Ki-67高表达，是与其他小细胞肿瘤区别的重要特征；TdT是LBL最特异和敏感标志物，TdT＋提示T、B淋巴细胞处于细胞发育前期[8]；CD99是幼稚淋巴造血细胞标志物，但是特异性较差；Ki-67功能与有丝分裂密切相关，LBL中Ki-67指数通常较高，表明该肿瘤增殖能力旺盛[9]。
T-LBL主要表达泛T淋巴细胞标记和不成熟标记，其中CD3、CD7阳性率最高[5,10]，所有T-LBL病例均表达CD71，20%表达NK细胞标志物，如CD16和CD57[11, 12]。TdT阴性LBL诊断上具挑战性。当临床和形态学符合LBL但TdT阴性时可选用一组检测幼稚淋巴细胞的抗体(如CD34、CD99等)[13]。
LMO2的发现基于白血病中染色体易位研究[14]。最近报道LMO2蛋白在大部分T-LBL中表达[15]，在淋巴和髓系白血病中LMO2表达下调[16]。因无特异性免疫表型区分正常胸腺或胸腺瘤的胸腺细胞和肿瘤T淋巴母细胞，T-LBL累及胸腺时诊断较为困难[14,15]。Menter等[14]研究表明：在胸腺瘤中，非肿瘤性不成熟T淋巴细胞LMO2阴性，但多数肿瘤性淋巴母细胞LMO2阳性表达，可鉴别LBL与胸腺瘤。Jevremovic等[15]报道LMO2在ALL/LBL淋巴母细胞中表达，正常胸腺和胸腺瘤中胸腺细胞不表达，因此LMO2可作为LBL鉴别诊断标志物。
与CT、超声等影像技术相比，PET/CT检测结外病变更具优势[17,18]，同时精确显示残留病变特征，为进一步治疗提供指导[19]。但在儿童淋巴瘤应用缺乏大规模临床试验数据，文献多为单中心回顾性分析，样本量小，可靠程度有待证实。
Miller等[17]对31例儿童和青少年淋巴瘤患者研究：31例患者中，21例(67.6%)诊断性CT和18F-FDG PET/CT得到一致诊断；7例(22.6%)PET/CT诊断后分级提高；3例患者(9.6%)诊断后降级。PET/CT或CT共发现164个可疑病灶(149个是真正病灶)，其中111个(68%)二者诊断一致；38个病灶CT未发现，分别为正常大小的淋巴结、骨髓、胸腺、脾脏、骨、肝脏、胰腺和升结肠；PET/CT的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值均明显高于诊断性CT。因此，对于诊断分期和发现病灶方面，PET/CT优于其他影像学技术。
目前对T-LBL细胞遗传学异常知道甚少，常见异常是21号染色体成分增加，以三体、四体形式存在，但ALL中罕见。在T-LBL中，涉及14q11-13，包括(14)(q11；q32)，和9、10及11号染色体细胞遗传异常较频繁(50%～70%)[17]。涉及TRB (7q34)和TRG (7p14.1)基因重排也常见。t(9；17)(q34；q23)是T-LBL典型易位，涉及9q34的易位在T-LBL中比T-ALL更常见(P<0.005)，且与不良预后相关[14]。17p缺失通常与血液恶性肿瘤疾病进展及较差预后相关，但T-LBL报道较少，可进一步研究确定是否与高风险和较差预后相关。据报道骨髓增生或嗜酸性粒细胞增多相关性T-LBL与t(8；13)(p11；q11)有关[14]。
T-LBL几乎均存在T细胞受体(TCR) β或γ链基因克隆重排，同时存在IgH克隆重排[2]。这些特异性重排可作为研究微小残留病变(MRD)的分子探针。T-LBL骨髓中检测到的基因异常包括FGFR1和PDGFRA/B基因重排，携带PDGFRA/B基因重排和少数表达NUP214-ABL重排的患者可能对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗效果敏感[20]。
T-LBL患者通常存在P13K/AKT通路异常激活，PTEN是一种肿瘤抑制基因，正常情况下可抑制该通路，在T-ALL和T-LBL中PTEN表达下调；通过对基因谱分析，可发现SLC7A5表达上调，致使LAT1表达增多，LAT1过表达可促进肿瘤细胞的生长与存活[21]。
LMO2基因定位于11p13，最早发现于伴t(11；14)(p13；q11)或t(7；11)(q35；p13)染色体易位T-ALL细胞，其mRNA由6个外显子转录而来，在细胞内作为接头分子，介导2个蛋白质分子间结合、形成复合物；LMO2是一种结构上保守的蛋白质，是参与造血和血管生成所必需的转录调控因子[15,22]。
Notch1是进化十分保守的内皮生长因子样跨膜受体蛋白家族成员，Notch信号转导与细胞增殖、分化和凋亡有关。Notch1可促进T淋巴细胞分化、抑制B淋巴细胞分化，在T淋巴细胞形成与发展的多个阶段起作用[23]。有研究发现，116例T-LBL儿童患者中60%存在Notch1突变，18%存在FBXW7突变，12%6q染色体杂合性缺失(LOH6q)[24]，且LOH6q患者中很少见到NOTCH1突变。有研究表明，与没有突变的患者相比，NOTCH1突变与更好预后相关[无事件生存(EFS)率(84±5)%比(66±7)%，P＝0.021]；检测到LOH6q与未检测到患者相比，预后较差[EFS率(27±0)%比(86±3)%，P<0.000 1][25]。Smock等[26]报道：Notch1激活可导致哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)途径上调，对CCG5917临床试验中15例T-LBL、10例B-LBL标本研究，表明Notch1和mTOR通路蛋白在T-LBL和B-LBL中均活跃表达，该信息有助于进一步表征LBL中激活的信号通路，并支持研究以确定Notch1和mTOR抑制剂在LBL儿童和青少年中潜在治疗作用。有研究报道，55%T-LBL患者存在NOTCH1/FBXW7突变(N/Fmut)，且与改善的EFS(P≤0.01)和OS(P≤0.01)相关；多因素分析中，仅N/Fmut是良好预后的独立因素，N/Fmut突变状态有望成为儿童T-LBL早期分层治疗标志物[6,27]。
采用传统NHL方案LBL完全缓解(CR)率仅为53%～71%，DFS为23%～53%[28]，使用类似ALL化疗方案，LBL儿童患者CR达80%[1,29]。目前儿童LBL治疗方案几乎均来自LSA2-L2或NHL-BFM方案。在LSA-L2(95例)研究中，OS和EFS分别为79%和75%[30]。Reiter等[31]对1990年4月至1995年3月105例采用NHL-BFM 90方案治疗的T-LBL患者(年龄1.1～16.4岁)研究，5年EFS率为90%[31]。欧洲和北美临床试验表明基于BFM的ALL治疗方案是晚期LBL患者标准治疗方案，Pillon等[32]对1997年至2007年114例新诊断LBL儿童患者(中位年龄9岁)采用AIEOP LNH-97方案进行治疗，该方案在AIEOP LNH-92方案基础上进行以下调整：增加环磷酰胺和甲氨蝶呤剂量；诱导治疗期使用L-天冬酰胺酶；对晚期疾病患者进行晚期强化；CNS预防不包括CRT，98%患者CR，中位随访时间7年后，29例因疾病进展、复发或二次恶性肿瘤治疗失败；7年OS率和EFS率分别为82%、74%，无一例患者死于一线化疗相关毒性。
多药化疗方案提高DFS同时，对患儿健康带来威胁，儿童肿瘤长期存活者慢性疾病累积发病率73%，全因病死率为健康同胞的11倍[28,33]。目前T-LBL一线治疗方案均含蒽环类药物，其心血管毒性，包括心肌病、冠状动脉疾病、心律失常及猝死等是最常见严重不良事件[34,35]。Asselin等[28]报道：右丙亚胺(Dexrazoxane)对于蒽环类药物所致的急性心脏毒性具有缓解作用，且不影响蒽环类药物抗肿瘤功效，可作为儿童及青少年肿瘤患者心脏保护药。
T-LBL CNS侵犯少见(5%～10%)，但若未进行CNS预防治疗，其是容易复发部位[36]，CNS预防存在远期毒性。预防措施包括：鞘内(IT)单药治疗[如氨甲喋呤(MTX)]、三药联合鞘内注射(阿糖胞苷Ara-C，MTX，皮质类固醇)、大剂量化疗(HD-MTX或HD-Ara-C联合CRT)等[29]。IT和全身高剂量化疗的定期实施，对CNS预防具有良好效果；为使放疗危害降至最小，临床医生仅在CNS浸润病例使用CRT。有研究表明改良CCG BFM方案由频繁IT组成的CNS预防和基于NHL/BFM-95改良方案由5 g/m2静脉内甲氨蝶呤而较少IT组成CNS预防，二者效果差异无统计学意义[36]。但有研究表明，T-LBL患者在HDM和无HDM组中EFS无统计学意义，反而HDM组中黏膜炎发生率明显升高[37]。关于CRT，有研究认为儿童LBL患者应尽量减少预防性头颅照射(PCRT)，其可导致学习能力下降、神经心理缺陷、认知功能障碍、情绪障碍及继发恶性肿瘤的晚期事件等[38,39]。NHL-BFM-90方案对Ⅲ期和Ⅳ期T-LBL患者需要行PCRT 12 Gy，但NHL-BFM-95方案对这些患者取消PCRT，中枢神经系统复发率二者之间差异无统计学意义[40]。
目前处于二线治疗的细胞毒类药物(如伊达比星、氟达拉滨等)、单克隆抗体类药物(如抗CD19、CD7单抗等)和分子靶向药物(如伊马替尼)在LBL患者尤其是复发/难治LBL患者应用越来越广[29]。Nelarabine应用于39例复发/难治T-ALL/T-LBL患儿，5例获得CR，9例部分缓解[41]。另一临床试验报道2例复发/难治T-ALL/LBL患儿使用Nelarabine后均获得CR[9]。由于样本量较少，Nelarabine作用需进一步研究。约半数T-LBL患者存在NOTCH1突变，小分子γ分泌酶复合体是NOTCH1激活的关键酶，其抑制剂(GSI)为治疗复发/难治性T-LBL有效分子药物，Papayannidis等[42]对小分子γ分泌酶复合体抑制剂PF-03084014Ⅰ期临床试验：PF-03084014抗T-ALL活性与抗实体瘤活性相似，在复发/难治T-ALL/LBL的疗效可进一步评估。LAT1抑制剂JPH203可降低白血病细胞增殖能力，并诱导瞬时自噬和凋亡，JPH203干扰mTORC1和AKT组成型激活，减少c-myc表达并触发与细胞死亡相关C/EBP同源蛋白(CHOP)转录因子介导的解折叠蛋白质应答；靶向LAT1可能是治疗致命T细胞恶性肿瘤的一种有效广谱佐剂[21]。Benadiba等[43]研究表明在鼠PTEN缺失的T细胞淋巴瘤模型及人T-ALL/LBL细胞系中CD71过表达，并提出针对铁代谢的治疗可能成T-ALL/LBL重要辅助治疗。
一线治疗方案不断改进使LBL CR达80%，但仍存在10%～20%复发/难治患者，该类患儿主要治疗方案是大剂量化疗后干细胞移植(SCT)[1]。Won等[44]报道14例大剂量化疗后自体外周血干细胞移植LBL患者，2年EFS率为50.5%。Kobayashi等[45]报道103例接受自体干细胞移植LBL患者，5年OS率为45.8%。NHL-BFM研究组报道异基因干细胞移植(allo-HSCT)是复发LBL患者唯一预后良好因素，但多数患者复发后很难达到二次缓解或部分缓解而无法进行allo-HSCT，限制该治疗措施的实施[5]。Hazar等[46]报道21例LBL(5例B-LBL，16例T-LBL)患者行SCT，OS和EFS分别为48%、44%。抗胸腺球蛋白(ATG)具有抗T细胞淋巴瘤的作用，Yang等[47]对23例复发/难治高侵袭T细胞淋巴瘤成人患者进行allo-HSCT前采用含ATG预处理方案，移植后95.7%患者获得CR，且GVHD发生率大幅下降，因此，采用含ATG的预处理方案能减少移植后复发，但该预处理方案在儿童T-LBL SCT效果有待进一步验证。
目前较多采用影像学技术对淋巴瘤疗效进行评估，但存在一定缺陷[48]。部分血液肿瘤尤其是白血病，MRD水平对治疗方案的选择至关重要。但在很多淋巴瘤亚型中，由于缺乏稳定的循环病灶或染色体易位，使MRD检测技术适用性受到限制。
PET/CT对MRD检测、治疗效果评估等具有优势。PET/CT在CT显示微小或无明显病变时，有助于对结外部位检测[18]，可用于检测纵隔肿瘤情况进而指导治疗，也可减少侵入性外科手术的使用。Park等[19]研究表明：9例病理确诊LBL患者，采用髂嵴骨髓活检和外周血细胞计数来评估BM受累和白血病转化(LT)情况，8例BM累及；7例LT，1例无BM受累无LT。在预处理前对该9例患者进行FDG-PET扫描，BM受累T-LBL患者显示弥散或结节性骨髓摄取，所有LT患者均显示弥散性骨髓FDG活性，BM受累但无LT患者在骨髓中显示FDG结节性摄取，该研究表明FDG-PET可用于评估T-LBL疾病程度，可用于确定BM受累或LT的诊断线索，但该方法价格昂贵，且存在射线辐射、可能会增加二次肿瘤发生率，会出现假阳性或假阴性结果，最终导致治疗方案选择失误或复发[19,49]。
MRD检测新技术(如NGS)的出现使MRD检测在部分淋巴瘤亚型中成为可能。MRD在T-LBL中检测较易，TdT＋/CD3＋均提示细胞为不成熟的细胞，该类细胞在正常骨髓和外周血中不存在[29]。MRD水平可通过循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)进行检测，其又可分为CTCs内肿瘤DNA基因组和血浆游离循环DNA(ctDNA)2种。多项研究表明血液或骨髓CTCs或ctDNA数量可为肿瘤负担提供重要信息[48,50]。MRD检测为淋巴瘤患者提供重要预后信息，同时可检测治疗反应程度、疾病复发，且可通过NGS跟踪肿瘤克隆进化，这些优势使MRD检测能够大大地推动个体化抗肿瘤治疗[49,51]。MRD检测技术在白血病已日趋成熟，但在淋巴瘤，目前较多集中于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等亚型，且研究多集中成人领域[49,52]。MRD检测方法主要有FCM、PCR和NGS，在淋巴瘤中，需根据淋巴瘤亚型选择最佳检测方法，如MCL中CTCs出现频繁且具特异性，可选择FCM和PCR技术进行CTCs检测，而DLBCL中CTCs不出现或水平较低，FCM就不适用[48]。目前MRD-NGS在淋巴瘤临床试验中适用范围较广。这也为MRD检测在LBL中的研究奠定了基础。
LBL诊断分型主要依据IHC；分子遗传学检测技术重在发现新的异常基因，为进一步明确LBL发病机制及预测预后提供价值。采用ALL样治疗方案后，长期生存率得到大幅度提升。随着新的分子表型和基因异常不断发现，为LBL靶向治疗提供更多靶点。ALL与LBL存在很多相似之处，但二者之间的差异需要进一步探索，以明确二者发病机制及预后差异的关键所在，进一步提高治疗精准性，降低疾病负担。随着MRD检测技术不断发展，其在淋巴瘤的应用得到大幅度提高，希望能尽早扩展应用至LBL，为患者个体化治疗提供依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
