胃食管反流(GER)是早产儿常见的消化系统合并症之一，可分为生理性和病理性。生理性GER大多数无明显临床症状，病理性GER常表现为呕吐、奶液残留、哭闹不安及生长受限，严重时导致呼吸暂停、反复吸入性肺炎、反流性食管炎，甚至发生猝死。因此，了解GER的病因，及时诊断和慎重地选择治疗方案，对减少早产儿GER严重并发症的发生有重要临床意义。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
早产儿胃食管反流(gastroesophageal reflux，GER)是由于上消化道发育不成熟，贲门括约肌松弛，胃排空延迟，胃部及腹腔压力高于食管，出现呕吐、奶液残留等表现。GER可分为生理性和病理性，大多数GER为一种生理现象，无明显的临床症状，不需要特殊处理，但严重GER可发生呼吸暂停、反复吸入性肺炎、反流性食管炎、易激惹、睡眠不安、生长受限等综合表现，称之为胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)[1,2]，胎龄不足34周的早产儿GERD发病率可达22%[3]。故了解GER的病因、发病机制及诊治进展，对改善早产儿预后有一定意义。
防GER屏障包括食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)、食管和胃之间的His角、膈食管韧带、脚膈肌等，其中LES是防止GER的最重要屏障。正常吞咽时LES反射性舒张，胃内压力下降，使食物进入胃内，继而LES收缩，使食管压力逐渐升高至下降前水平，从而阻止胃内容物的反流。当LES肌肉数量减少或功能受损，静息时食管下端括约肌压力(LESP)减低，可引起反流。足月儿胃食管功能一般出生5～7周发育成熟，而早产儿则需2～3个月才能建立起有效的防反流屏障。目前认为，一过性LES松弛是早产儿生理性GER的主要原因[4]，一般持续5～30 s，病理性GER则是这种"一过性LES松弛"，发作更为频繁，且持续时间更长。
正常情况下，当食物由胃反流进入食管时，食管上端会出现向下的继发性蠕动波，迅速地将反流物送回胃内。若食管功能障碍，继发性蠕动波减弱，反流的胃内容物将继续上溢，发生GER。早产儿食管蠕动功能障碍可能与非蠕动波的食管运动增加有关，从而导致食管腔内反流的无效清除。
胃排空延迟可使胃容量增加导致胃扩张，从而使贲门食管段缩短，抗反流屏障功能降低。早产儿胃肠道的运动神经功能尚不完善，胃部肌肉可出现异常活动，均可使胃出现逆向蠕动而致反流[5]。
早产儿的食管短而狭窄，导致LES轻微移位[6]，使抗反流屏障功能下降。此外，存在食管裂孔疝的患儿因LES在胸腔内，食管内处于负压也易发生反流。
GER与早产儿胃肠激素水平不足密切相关。促胃液素、胃动素作用于LES受体，增加LESP，促进食物进入胃内。此外，促胃液素可通过改善胃肠运动力，减少GER的发生。
大多数生理性GER无明显临床症状，也可有呕吐、溢奶等，但吃奶好，不影响其生长发育，随着日龄增加逐渐好转。但病理性GER可引起一系列临床表现，甚至可导致严重的并发症和后遗症。
呕吐是早产儿GER最常见的症状之一，约占94%。出生后不久即可发生，可表现为溢奶、反刍或吐泡沫，严重者可表现为喷射性呕吐。呕吐物可呈咖啡样物、黄色液体或单纯乳汁。虽然呕吐为GER的主要临床表现，但当早产儿出现呕吐时，还需除外先天性器质疾病，如肥厚性幽门狭窄、肠旋转不良、胃扭转、环状胰腺等。
约占80%，提示GER可能合并食管炎的发生，往往比有呕吐的GER患儿更具有潜在的危险性。由于拒乳、进食不佳、营养及热量供给不足，可引起低蛋白血症、慢性贫血、体质量增加不理想等。因其临床表现缺乏特异性，常易被忽视。
早产儿经口摄入稀钡剂(50 g/L)，在放射线下观察钡剂有无从胃反流至食管，如在5 min内有3次以上反流即可认为GER。一般采用Mclauleg分级法：Ⅰ级为反流至食管下端；Ⅱ级为反流至气管隆突平面以上、颈部食管以下；Ⅲ级为反流至颈部食管；Ⅳ级由完全松弛的贲门反流至颈部食管；Ⅴ级为反流合并吸入气管和肺。上消化道检查对GER的诊断阳性率为25%～75%，特异性差，且有辐射损害。但由于该方法简便易行，同时可发现食管裂孔疝、食管狭窄等其他病变，目前仍为临床常用的GER诊断方法。
通过测定进奶后胃排空速率诊断GER，胃排空延迟与GER次数密切相关。该方法无辐射、方便易行、可动态观察，适于临床推广应用。但因为胃排空速率测定的数据较多，计算相对复杂，所以目前尚未在早产儿GER的诊断中普遍应用。
患儿取仰卧位，向胃内注入经放射性核素标记的液体，对食管、胃进行扫描，观察自发性反流及腹部加压时的反流情况，同时还可以鉴别酸性或碱性反流。本方法特异性较高，但敏感性较差，一般不采用该技术用于早产儿GER的诊断。
传统的24 h食管动态pH监测中使用的均是单通道电极。在正常生理状态下，食管内pH值为5.0～6.8，而胃内pH多呈酸性(pH值为1.0～3.0)并随着体位和饮食发生节律变化。当反流发生时，酸性胃内容物进入食管，导致食管内pH值下降(以pH值<4.0为标准)。故当pH电极检测值<4.0且持续15 s，即认为发生一次反流。但在临床上并不是所有的GER均是酸性反流，也可能是酸碱混合反流或碱反流，因此，传统的单通道pH监测技术存在一定的假阴性率，容易漏诊部分GER。
该技术目前是国际公认诊断GERD的金标准[9]，其不仅可以更加全面地监测反流，还能进行24 h MII-pH。该系统包括记录仪、监测导管及分析软件。监测导管共有6个阻抗通道和1个pH通道，阻抗导管的定位采用pH阶进法结合放射线进行定位。监测过程中随时记录进食时间、体位变化和症状的发生情况。描述反流的常用监测指标包括(1)酸暴露的时间百分比：包括24 h总pH值<4.0的时间、立位和卧位时食管pH值<4.0的时间占总监测时间的百分比；(2)食管pH值<4.0的次数；(3)反流持续时间≥5 min的次数和最长反流持续时间。病理性GER中，上述观察指标不一定全部异常，为更准确判定食管酸暴露的正常与否，目前使用综合评分来区分反流是生理性还是病理性。目前文献报道的评分尚无统一标准，以Boix-Ochoa评分最为常用，总评分>11.99分，诊断为病理性GER[10]。关于早产儿GER的诊断目前尚无一个明确的标准，主要参照北美小儿胃肠和营养学会制定的GER标准，即Boix-Ochoa评分系统(评分>11.99分)，并结合反流指数(RI)>12%[11]。MII-pH简便易行，患儿耐受性好，目前在新生儿GER中的应用已经比较普遍，但对于早产儿和足月儿的病理性GER诊断标准，尚有待于进一步明确和统一。
GER是早产儿的一种常见现象，但有关其是否需要积极的干预，目前尚存在一定争议。大多数学者建议首先采用非药物干预措施，药物治疗仅用于非药物治疗无效的早产儿，或患有严重临床并发症的患儿。
该方法广泛应用于治疗早产儿GER，目前被认为是最可靠、最安全的治疗方法。研究表明，俯卧位和左侧卧位可改善GER，而仰卧位和右侧卧位可能会增加反流。Omari等[12]报道，联合食管测压和MII-pH对健康早产儿的GER进行研究，发现俯卧位和左侧卧位具有较低的酸和非酸性GER指数。左侧卧位主要在餐后较早阶段(餐后约1.5 h)可明显减少酸性GER的发生，而在餐后后期，俯卧姿势能更有效降低食管的酸性暴露。但考虑到婴儿猝死综合征(SIDS)与俯卧位有关，故建议俯卧位仅限于住院有心电监护的早产儿[13]。此外，在临床实际工作中，将患儿的头部抬高也常被应用。但也有研究资料显示，早产儿从出生到6个月内，该体位并不被认为是一种有效减少GER的策略[14]。由此可见，左侧卧位和俯卧位可有效减少酸和非酸性GER，但由于SIDS较高的风险，应限于住院早产儿。
两者均可以影响GER。Omari等[4]率先报道了喂养频率与新生儿GER事件的关系，发现喂养频率与非酸性GER事件的发作呈正相关，而与酸性GER的发作次数呈负相关。少量多次的喂养方式可通过减少食管的酸暴露，从而减少酸性反流的发生，改善GER的症状。但对于以非酸性反流为主的GER早产儿作用不明显，延长喂奶时间似乎有效。
即在母乳中添加增稠剂或商业化的抗反流配方奶，在婴儿抗反流治疗中越来越常用。Horvath等[15]报道一项添加增稠剂的随机对照试验，发现其反流症状明显减少，体质量增长可，但增稠剂在降低酸性GER指数上并无效果。对于早产儿，目前仅有少数关于添加增稠剂安全性及有效性的研究，结果尚不明确，还需进一步证实，且有报道称增稠剂与新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)之间有关联[16]。因此，目前早产儿GER的治疗不建议添加增稠剂。
该方法可影响早产儿的胃肠功能，促进吸吮反射的成熟，使其尽早完成完全经口喂养。尽管有报道称接受NNS的早产儿其胃排空更快，可减少GER的特征，但对非酸性GER的影响较小[17]。迄今为止，NNS对早产儿GER的疗效尚不明确，仍需进一步研究证实。
海藻钠是一种以藻类为基础制剂的胃黏膜保护剂，常用于治疗成人和儿童GERD，也有报道应用于治疗早产儿GERD[3]。Atasay等[18]评估了41例接受治疗的GERD早产儿[含有海藻酸钠和碳酸钾的配方，每天服用4次，1 mL/(kg·次)]，约83%的早产儿临床症状(如呕吐和体质量增加不良等)显著改善，且也未发现明显不良反应，如腹胀、便秘、腹泻、肛裂等。还有其他的类似报道[以海藻酸钠和碳酸氢钠为配方，每天服用4次，每次用量为0.25 mL/(kg·次)]，可改善GER早产儿的临床表现，通过pH阻抗检测发现有效减少了酸性反流的数量、食管酸的暴露量及到达近端食管的回流量[19]。但由于钠含量相当较高，可能导致早产儿高钠血症，也有报道含海藻酸钠的药物与胃石形成有关，故应用海藻钠治疗早产儿GER的安全性问题，还有待进一步明确和证实。
H2受体阻滞剂选择性与胃壁的H2受体结合，抑制胃壁细胞分泌盐酸，从而升高胃内pH值。目前推荐的是雷尼替丁，足月儿剂量为1.5 mg/(kg·次)，3次/d；早产儿的剂量为0.5 mg/(kg·次)，2次/d，可维持胃液pH值>4.0。新生儿期以后，口服剂量为每次1.0～ 2.5 mg/kg，静脉注射量为每次1～2 mg/kg，2次/d[20]。雷尼替丁一般在治疗开始后的6周内迅速产生耐药性，使其疗效下降，故不建议长期使用[2]。胃液主要由盐酸和胃蛋白酶组成，是最重要的非免疫保护系统之一，其直接减少了胃内细菌的繁殖，间接调节肠道菌群的组成，故H2受体阻滞剂抑制胃酸分泌可对早产儿肠道细菌的定植产生影响，甚至增加NEC的发生率[21]。Terrin等[22]的一项研究发现，接受雷尼替丁治疗的极低出生体质量儿(VLBW)，NEC的发病率增高，但其风险与雷尼替丁的剂量和治疗时间无关。此外，H2受体阻滞剂可削弱白细胞的功能，减弱了其抑制肠道炎性细胞因子的作用，有增加感染风险(脓毒症、肺炎和尿路感染等)的可能[23]。
PPIs是阻断胃酸分泌的最后通道，其抑酸作用强、特异性高，在GER治疗中的目的是抑制胃酸分泌，从而减少食管和呼吸道的化学性炎性反应，但关于PPIs在早产儿应用的安全性和有效性证据不足且有争议。Omari等[24]报道了奥美拉唑对早产儿GERD的影响，每日服用0.7 mg/kg，虽然显著降低酸频率和食管酸暴露程度，甚至低于目前已定义的正常水平，但对缓解GER的临床症状无效。Orenstein等[25]对兰索拉唑的疗效进行评估，结果发现在缓解GERD的症状(如哭闹、反刍、拒乳、喘息等)上并无明显优势。PPIs与H2受体阻滞剂一样抑制了胃酸分泌，影响肠道细菌定植，增加NEC的发生风险。此外，PPIs可降低胃黏膜黏度、减少胃肠蠕动、延缓胃排空，可能有利于病原菌的生长，导致肠道菌群的破坏[26]。PPIs还可以抑制中性粒细胞的趋化作用，影响其吞噬活性，从而导致细菌感染的风险增加[27]。故不建议早产儿GER/GERD常规使用抑酸剂。
近年来陆续报道小剂量红霉素可激活胆碱能神经元中有高度亲和性的胃动素神经受体和胃肠上段胃动素平滑肌受体，从而增加LES张力，促进早产儿胃排空，有效减少胃内容物反流[28]。研究表明，小剂量红霉素，一般为3～5 mg/(kg·d)，疗程3～7 d，防治早产儿GER是安全有效的，不良反应少[29]。但由于红霉素主要通过肝脏代谢，故可引起肝脏损害，如肝大、黄疸、转氨酶增高等。此外，红霉素又是抗生素，长期使用可引起肠道菌群失调及出现细菌耐药性[30]。还有报道出生后早期(尤其是出生14 d内的新生儿)使用红霉素及其他大环内酯类药物，可能增加婴儿幽门肥厚狭窄的发生[31]。故临床应慎重选择红霉素用于治疗早产儿GERD。
如西沙比利、甲氧氯普胺、多潘立酮均广泛应用于儿科临床，可改善胃排空、减少呕吐、增强LES，从而缓解GER的临床表现及减轻GER的症状[32]。但因为多潘立酮、甲氧氯普胺易引起锥体外系的不良反应，西沙比利易诱发致死性心律失常，所以不推荐用于早产儿GER的防治。
总之，GER在早产儿中较为常见，如为生理性反流，非药物治疗方法应该作为一线方案，并给予家长细致的指导，缓解其不安心理，告知预期效果，避免一些不必要的检查和药物治疗。对有明显GER症状的早产儿，则需进一步检查和评估，及早发现有并发症风险的GERD患儿，并进行相应的干预治疗。目前鉴于早产儿GER药物治疗的有效性及安全性问题，临床选择治疗应慎重并了解可能发生的不良反应。
所有作者均声明不存在利益冲突
