近20余年来我国儿童支气管哮喘(哮喘)的患病率呈明显上升趋势，呼吸道病毒感染是我国儿童哮喘主要诱发因素之一。在冬季，流感病毒感染是哮喘患儿哮喘恶化和住院的潜在原因，而且哮喘患儿流感相关并发症的风险也明显增加。每年接种流感疫苗是预防流感、减少流感相关并发症的最有效措施。但目前哮喘患儿流感疫苗接种率普遍较低，主要因为患儿及家长担心哮喘恶化或对疫苗中残留鸡蛋白的过敏反应。因此，哮喘患儿流感疫苗如何合理应用备受大家关注。基于以上情况，作者通过在PubMed、万方数据库检索关键词：支气管哮喘、鸡蛋过敏、流感、疫苗，查阅了近20年的国内外关于流感疫苗在哮喘患儿中应用的综述、指南，介绍流感疫苗的概况，阐述哮喘和/或鸡蛋过敏患者接种流感疫苗的安全性及有效性。
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支气管哮喘(哮喘)是以呼吸道慢性炎症和高反应性为特点的异质性疾病。20余年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。2000年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率为1.97%，2010年为3.02%[1]。
我国儿童哮喘以呼吸道病毒感染为主要诱发因素之一。在冬季，流感病毒感染是哮喘儿童哮喘恶化和住院的潜在原因[2,3]。此外，哮喘儿童流感相关并发症的风险增加31%～91%[4]。儿童感染流感病毒可导致死亡，患基础疾病的儿童死亡风险显著高于健康儿童[5]。这对哮喘患儿和其家庭的生活质量和经济状况产生了很大影响。
接种流感疫苗是预防流感、减少流感相关并发症的最有效措施。世界卫生组织(WHO)强烈建议为所有6个月以上的儿童接种流感疫苗，特别是高危群体，如孕妇、6～59个月的儿童及有哮喘等慢性病者[6]。但目前哮喘患儿流感疫苗接种率普遍较低，因为他们担心哮喘恶化或对残留鸡蛋白的过敏反应[6]。因此，哮喘患儿流感疫苗如何合理应用备受关注。
流感病毒属于正黏病毒科，其基因组由节段化的负义单链RNA组成。和其他RNA病毒一样，流感病毒的RNA聚合酶缺乏修正错误的保真校正能力，往往使病毒在复制过程中发生遗传信息改变。由于流感病毒不断变异，每一季的流行病毒株会有所差异。每年WHO会针对南北半球流感疫情召开2次会议，在流感季节到来前7～8个月，统一指导全球的流感监测，并在此基础上提出下个季节抗流行病毒疫苗株的疫苗组成，以供生产。
目前国际上已上市的流感疫苗有流感灭活疫苗(inactivated influenza vaccine，IIV)、流感减毒活疫苗(live attenuated influenza vaccine，LAIV)和重组疫苗(recombinant influenza vaccine，RIV)。流感疫苗包括三价和四价2种类型，三价流感疫苗组分含A(H3N2)亚型、A(H1N1)亚型和B型毒株的1个系，四价流感疫苗组分含A(H3N2)亚型、A(H1N1)亚型和B型Victoria系、Yamagata系。IIV有全病毒疫苗、裂解病毒疫苗和亚单位疫苗3种[7]，IIV早期是灭活全病毒，现在大多由裂解的病毒粒子或亚单位组成。IIV的生产主要是利用鸡胚培养复制病毒，现有的生产工艺难以在短期内获得足量疫苗应对流感大流行。LAIV是较新的流感疫苗，单位鸡胚产率较高。LAIV通过鼻内喷雾接种，这种类似自然感染的接种方式既能诱生黏膜免疫，也能诱生体液免疫，而且滴鼻免疫操作方便，可提高接种率，特别是在儿童中具有潜在的应用优势。对于2018年至2019年流感季节，美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，AAP)建议四价流感减毒活疫苗(LAIV4)用于那些本来不会接种流感疫苗的儿童(如拒绝接种IIV)，并根据年龄(≥2岁)和健康状况(健康和无任何潜在的慢性疾病)适当使用LAIV4。但AAP建议将三价灭活流感疫苗(IIV3)或四价灭活流感疫苗(IIV4)作为所有儿童流感疫苗的主要选择。
RIV是一种利用重组技术生产的流感疫苗，通过基因改造一种感染昆虫细胞的病毒产生的流感病毒蛋白，接种后诱发人体的免疫系统，从而产生保护性抗体。由于生产过程中未使用流感病毒，因此接种后不会出现排出疫苗毒株的情况；且生产速度要快于基于鸡胚或细胞的流感疫苗，可用于大流行期间或疫苗供应短缺时生产；同时由于疫苗不需要在鸡胚中生产，不含任何鸡蛋成分，可用于鸡蛋过敏者。
目前我国批准上市的流感疫苗均为IIV3和IIV4，包括裂解疫苗和亚单位疫苗。IIV是在鸡胚上培育的，含有微量的卵蛋白。因此，它可能会在鸡蛋过敏或哮喘恶化的患儿中引起过敏反应。因此，需要了解流感疫苗的风险和益处，以及安全接种的最佳策略。
食物过敏与哮喘常伴随出现，食物过敏是哮喘反复发作的诱因之一，它可增加哮喘发作及控制不佳的风险，同时也增加哮喘相关死亡的风险。鸡蛋是哮喘患儿中最常见的食物变应原之一[8]。
目前多数流感疫苗是通过鸡胚培养流感病毒制备的，因此会含有卵蛋白，如卵清蛋白。对鸡蛋过敏者对于目前可获得的基于鸡胚生产的流感疫苗不发生严重过敏反应。在一项针对2～16岁儿童的前瞻性队列研究(68例患有鸡蛋过敏症，55例无)，均接种LAIV，在接种疫苗后1 h的观察期内，鸡蛋过敏者均未出现过敏反应，且24 h后未报告过敏反应征兆或需要就医的不良反应[9]。在一项对282例2～17岁鸡蛋过敏儿童的研究中(其中115例曾经对鸡蛋发生严重过敏反应)，接种LAIV后未观察到全身过敏反应，8例出现了较轻微的自限性症状[10]。在另一项针对779例2～18岁的鸡蛋过敏儿童的研究中(其中270例曾对鸡蛋发生严重过敏反应)，接种LAIV后均未发生全身过敏反应，9例(1.2%)接种30 min内出现轻微症状[11]。上述数据表明IIV和LAIV可安全地为有鸡蛋过敏史者接种。
越来越多的临床试验证据使ACIP由允许轻度鸡蛋过敏患者接种流感疫苗，到所有鸡蛋过敏患者均可接种流感疫苗；从需要提前皮肤试验或分剂量进行，到直接不分剂量接种，说明鸡蛋过敏患者接种流感疫苗的安全性较好[12,13,14]。
2018年至2019年ACIP美国流感季节流感疫苗防控建议、AAP儿童流感的防治与控制建议中均提到[15,16]：≥6个月无禁忌证的所有人群应进行年度流感疫苗接种，尤其是哮喘等高风险人群；任何严重鸡蛋过敏(包括荨麻疹或其他症状，如血管水肿、呼吸窘迫、头晕或反复呕吐，或需要肾上腺素或其他紧急医疗干预)的儿童均可接种流感疫苗，除所有疫苗推荐的预防措施外，无任何额外的预防措施。
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验涉及2 032例3～64岁的哮喘患者，在接种疫苗或安慰剂2周内，高频率的哮喘急性发作率差异无统计学意义(28.8%比27.7%)；在接种IIV3后仅更频繁地报告肌肉疼痛(25%比21%；P<0.01)[17]。IIV3与9 g/L盐水安慰剂的随机交叉设计研究显示，接种后14 d哮喘急性发作的发生率无统计学差异[17]。
虽然2018年至2019年ACIP、AAP不建议在哮喘患儿或2～4岁反复喘息或近期喘息的患儿中使用LAIV，但越来越多的证据表明，即使在哮喘患儿中，LAIV的疗效和安全性也优于IIV。一项研究在282例儿童中接种LAIV，67%为哮喘患儿，13例报告了自我限制喘息事件，但无哮喘恶化；其中69例(25%)使用了高剂量吸入糖皮质激素(ICS)[10]。这项研究提示：中度持续性哮喘接种LAIV后无哮喘恶化。一项队列研究，在2014年至2015年进行了4周的随访，重点针对2～18岁的鸡蛋过敏患者使用LAIV(包括445例哮喘或反复喘息的儿童)，这些儿童接种疫苗后哮喘控制测试分数与基线相比无恶化，因此认为在哮喘控制良好或反复喘息的儿童中，LAIV可能有良好的耐受性[11]。英国免疫指南建议在社区中对2岁以上的儿童使用LAIV，包括哮喘患儿和鸡蛋过敏者，除非他们有严重或严重恶化的哮喘[18]。
全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)也建议为患有变应性疾病，特别是哮喘的儿童接种流感疫苗，以预防哮喘恶化[19]。然而，在维持ICS治疗的患者中，对哮喘恶化和免疫反应不良的担忧[20]阻碍了实践中基于指南的表现。尽管流感有可能增加哮喘的发病率，但仍有75%～90%的哮喘患儿未接种流感疫苗[21]。对流感疫苗的免疫反应不受ICS治疗的影响，但大剂量ICS治疗可减少对疫苗b抗原的应答。因此需要进一步研究，对严重哮喘患儿以制定最佳保护策略[20]。
一项研究提示，哮喘患儿对流感疫苗的免疫原性与健康儿童相近，即使在其哮喘发作需糖皮质激素治疗时影响也不大[22]。哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感感染和哮喘发作[23]。一项研究中包括93例哮喘患儿，48例接种流感疫苗，45例未接种流感疫苗。2组患儿出生暴露、嗜酸性粒细胞增多症、父母哮喘、合并变应性鼻炎、哮喘控制药(吸入布地奈德、孟鲁司特)、皮肤点刺试验结果相似。疫苗接种1年后，接种疫苗组急性呼吸道疾病和哮喘恶化发生率降低，急诊就诊率降低，支气管扩张剂及全身激素的使用减少，住院人数减少(P<0.001)，住院时间缩短(P<0.034)[24]。这表明，完全流感疫苗免疫对轻度持续性哮喘患儿有益。
一项大型的欧洲多中心、随机、开放标签试验将经鼻冷适应的LAIV与6～17岁哮喘儿童和青少年的肌肉内IIV进行比较，结果显示接种LAIV之后，经培养证实的流感减少了34.7%[25]。
对疫苗中所含任何成分(包括辅料、甲醛、裂解剂及抗生素)过敏者是接种流感疫苗的禁忌证。伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后6周内出现吉兰－巴雷综合征，不是禁忌证，但应特别注意[26]。
《中华人民共和国药典》(2015版)未将对鸡蛋过敏者作为禁忌。药典规定流感疫苗中卵清蛋白水平应不高于500 μg/L。随着生产工艺的提高，疫苗中的卵蛋白含量已大大低于国家标准，以往对我国常用的流感疫苗中的卵蛋白含量测量显示含量最高不超过140 μg/L[27]。
目前LAIV在我国虽还未上市，但可能存在一些患儿在中国香港接种LALV或在其他国家接种LAIV，或不久的将来即将上市，以下是AAP在2018年至2019年儿童流感的防治与控制建议中提到的不建议接种LAIV的情况包括[16]：(1)2岁以下儿童。(2)患有中度发热疾病的儿童。(3)有反复喘息史或哮喘患儿。(4)免疫缺陷疾病儿童或正在接受免疫抑制剂的儿童。(5)用阿司匹林或其他水杨酸盐治疗的儿童。(6)服用流感抗病毒药物(奥司他韦、扎那米韦或培拉米韦)停药48 h内。如果在LAIV免疫后5～7 d需要抗病毒药物治疗，则可能会因为抗病毒药物对LAIV复制和免疫原性的潜在影响而提示再免疫。(7)其在患有慢性基础疾病的儿童，包括代谢性疾病、糖尿病、肺或心血管系统的其他慢性疾病、肾功能障碍或血红蛋白病等，安全性尚未确定。这些条件不是禁忌，是警告和预防措施部分。如果受到疫苗保护的益处超过任何风险，则可在有预防措施的情况下建议接种疫苗。尽管LAIV在包括哮喘在内的儿童慢性疾病中的使用已在美国境外实施，但数据被认为不足以支持扩大的建议。因此目前AAP仍不建议哮喘患儿使用LAIV。
流感病毒全人群易感，患有哮喘等慢性基础疾病的儿童发病率更高，且易发展为重症甚至死亡。及时接种流感疫苗可有效地使哮喘患儿预防急性呼吸道感染，减少哮喘恶化、减少门诊就诊及住院。对哮喘伴或不伴鸡蛋过敏儿童接种流感疫苗建议如下：(1)强烈建议哮喘伴或不伴鸡蛋过敏儿童接种流感疫苗，因为不接种风险明显大于接种风险，流感疫苗对鸡蛋过敏及哮喘儿童安全有效。(2)IIV3或IIV4被推荐为哮喘儿童的首选。(3)对于轻到重度鸡蛋过敏儿童，IIV、LAIV均可，如果对鸡蛋过敏较严重(如有血管水肿、呼吸窘迫、头晕或反复呕吐或需要肾上腺素或其他紧急医疗干预者)，需选定在住院或门诊医疗环境中进行，疫苗的管理应由能够识别和管理严重过敏反应的专业人员监督。(4)对于严重哮喘或严重哮喘合并鸡蛋过敏患儿接种流感疫苗的安全性数据少，有待进一步研究。
儿童流感疫苗的合理广泛接种存在多方面因素，但其中医护人员对疫苗接种的认可对患者依从性有很高的预测作用[28,29,30]。一项对1 225名美国过敏医师的调查表明，其中85%的医师为成人和儿童接种了流感疫苗。较年轻的医师(<45岁)更有可能提供疫苗接种，尤其是儿童[31]。儿科医师比家庭医师更有可能常规地向哮喘儿童推荐流感疫苗接种。因此，医护人员要重视哮喘患儿流感疫苗的合理接种，做好宣教和推荐工作，从而更好地管理哮喘患儿。
所有作者均声明不存在利益冲突
