目前，原发性免疫缺陷病分为9类^[1]，严重联合免疫缺陷病是最严重的一种类型，患儿不经移植很少能存活超过1岁^[2]。严重联合免疫缺陷病基因减效突变可引起不典型表现，残留一部分功能，称为联合免疫缺陷病^[3]。自身免疫性血细胞减少是指抗体介导的或细胞性的血细胞减少^[4]。本研究报道7例明确基因诊断的B^－联合免疫缺陷病患儿，临床均具有自身免疫性血细胞减少，复习文献，探讨其可能的发病机制。

随着原发性免疫缺陷病领域的发展，人们逐渐认识到，原发性抗体缺陷病患者不仅表现为易感染，也可表现为自身免疫、自身炎症、肉芽肿、淋巴增殖和淋巴瘤。单基因的原发性免疫缺陷病可出现自身免疫，此领域相关进展有助于阐明自身免疫的相关机制^[6]，如淋巴细胞减少、凋亡缺陷、淋巴细胞过度活化、B淋巴细胞功能/B淋巴细胞受体(BCR)产生受损。在临床工作中发现，部分自身免疫性血细胞减少的患者，原发病为B^－联合免疫缺陷病，现探讨其发病机制。

自身抗体出现于B淋巴细胞内在缺陷或T淋巴细胞-B淋巴细胞间作用失衡的异常^[4]。当B淋巴细胞成熟受损，B淋巴细胞耐受诱导的重要机制出现缺陷，如监测BCR产生的中枢和外周检查点来清除自身反应性克隆。B淋巴细胞产生于骨髓，重链和轻链随机VDJ重组导致原始B淋巴细胞池的发育，该过程严格需要RAG1/2的表达。骨髓内产生的大部分不成熟B淋巴细胞表达识别自身抗原的BCR。自身抗原桥联BCR可阻滞B淋巴细胞发育和促进RAG基因持续表达和Ig轻链基因重组。自身反应受体被非自身反应受体所代替，此外与自身抗原高亲和力结合的不成熟B淋巴细胞在骨髓内被迅速清除。B淋巴细胞与自身抗原持续的低亲和力作用诱导无能状态，这些无能的自身反应的B细胞被输送到外周，B淋巴细胞活化因子(BAFF)是一种重要存活因子，调节外周B淋巴细胞。无能的自身反应的B淋巴细胞表达少量的BAFF受体，对BAFF反应弱^[7]。

与B淋巴细胞成熟受损的原理近似，T淋巴细胞发育受损导致针对自身反应的或危险的抗原的效应功能缺陷，同时产生未被清除的针对自身抗原的T淋巴细胞受体(TCR)的克隆。信号缺陷或TCR重组或编辑缺陷可导致叉状头盒子P3(FOXP3)阳性调节T淋巴细胞缺陷和表达AIRE的胸腺髓质上皮细胞发育不完全，最终导致外周和中枢耐受缺陷^[8]。

本研究7例B^－联合免疫缺陷病患儿，均同时或先后出现自身免疫性血细胞减少，尤其以自身免疫性溶血性贫血为著，病例5诊断Evans综合征，病例6怀疑Evans综合征。除病例3、4外，均有反复感染。大部分患者外周血淋巴细胞减少，T淋巴细胞比例明显降低。除病例2、3外，其余B淋巴细胞比例均明显降低，而且病例1、6，B淋巴细胞比例由正常进展为降低。V(D)J重组需要由RAG1/2介导的DNA断裂。RAG缺陷最初见于T^－B^－严重联合免疫缺陷病，然而临床谱扩展为包括Omenn综合征，伴γδT淋巴细胞增多的巨细胞病毒感染，伴肉芽肿的联合免疫缺陷病，孤立的CD4^＋T淋巴细胞减少，部分原因是由于残留的RAG活性^[9]。尽管自身免疫是RAG不正常功能的已知特征，但具体机制尚不清楚，基于动物模型的机制包括大量低亲和力的自身抗体损伤B淋巴细胞受体编辑和使血清BAFF浓度升高，影响B淋巴细胞中枢和外周耐受检查点^[7]。伴重症肌无力的RAG1缺陷患者胸腺病理示AIRE和Foxp3^＋调节性T淋巴细胞明显降低，提示中枢耐受破坏参与发病机制^[10]。本研究1、2、3、5病例为RAG1基因突变，均出现自身免疫性血细胞减少，机制可能与上述有关。本研究4、6、7的致病基因为NHEJ1和LIG4，属于放射敏感(RS)-自身免疫缺陷病基因^[11]，患者出现自身免疫未见报道。动物模型显示T和B淋巴细胞发育不完全阻滞，外周T淋巴细胞呈活化的和失能状态，寿命缩短，TCR多样性受限。Lig4R/R鼠自动产生自身反应性低亲和力抗体，不出现高亲和力抗体反应^[12]。研究显示，大部分Evans综合征患儿存在基础疾病，如系统性红斑狼疮和CVID^[13]。本研究病例5、6临床怀疑Evans综合征，可见Evans综合征也有联合免疫缺陷病的病因基础。

综上所述，B^－联合免疫缺陷病是儿童自身免疫性血细胞减少的不可忽视的原因之一，积极识别，给予合理有效的治疗，可改善预后。