随着对遗传物质诊断技术的不断发展，越来越多遗传病被发现，环14号染色体综合征为其中之一。环14号染色体综合征是一种罕见的遗传病，主要临床表现包括典型的面部特征、智力障碍、色素性视网膜炎和难治性癫痫^[1]。到目前为止有70多个案例报告。国内近3年报道的此病约有10例，多为散发病例，目前尚无明确的发病率统计。现从环14号染色体综合征的类型、临床表型、致病机制等方面的研究进行综述，以便更好地为环14号染色体综合征的机制研究和临床诊治提供帮助。

环14号染色体是指14号染色体断裂，断裂的末端连接，形成环状染色体，在断裂过程中伴有遗传物质的丢失，目前文献报道缺失位点多数处于p11.2-q32.33区段。本综合征的染色体核型常为嵌合体，即体内有正常细胞，也存在携带环14号染色体的细胞。遗传学分析发现，环状染色体的融合点两端有不同程度基因缺失，且不同个体基因缺失的部位、数量不相同。目前研究表明在大多数情况下，环状染色体主要由断裂后形成的小终端相连产生，导致染色体短臂和长臂的遗传物质缺失而出现临床症状^[2]。环状染色体综合征阻碍细胞的正常分裂并增加细胞死亡率。环14号染色体是相对罕见的染色体结构异常，主要由于长短臂末端不同程度的丢失导致，症状轻重与染色体丢失多少有关。通常认为环14号染色体综合征临床表现的轻重与环14号染色体表型的细胞系占个体总细胞的百分比有关，环14号染色体细胞占比越多，临床表型越重^[3]。目前有报道发现，环14号染色体综合征的表型并不完全受母体遗传效应的影响，测序技术证实其父系起源也普遍存在^[4]。

随着遗传物质测序技术的不断发展，在环14号染色体综合征患者中证实即使在环形成过程中无基因丢失，也可以产生表型改变，这可能是由于新染色体结构导致的环不稳定性或基因沉默造成的^[5]。有假说认为环14号染色体常与删除终端14q区域相关^[6]。但从癫痫的发病率和自闭症表现程度上看，环14号染色体综合征患儿通常较线性14q缺失患儿表现更重。目前考虑，癫痫很可能由环本身引起，而不是染色体物质的丢失。在环14号染色体综合征患儿的沟通能力方面，Zampini等^[7]的研究表明，环14号染色体综合征患儿与线性14号染色体缺失患儿在词汇理解、手势和词汇产生之间存在高度的个体差异，得出结论为环14号染色体综合征比线性14q缺失患儿沟通能力差。有文献报道14q11q13区域foxg1b基因表达与癫痫、小头畸形相关^[8]。

环14号染色体综合征发病无男女性别差异。病例报道中患儿多为6～9个月，现有报道最大年龄为36岁^[9]。环14号染色体综合征现有报道染色体核型如下：(1)非嵌合体染色体核型：46 XX/46XY，r(14)(p11q32)；46 XX/46XY r(14)；46 XX/46XY，r(14)(p13q32)；(2)嵌合体染色体核型：46 XY，r(14)(p11q24)/45，XY，-14/46，XY，r(14)/46，XY^[4]；46，XX，r(14)(p11.2q32.3)/45，XX，-14^[10]；46，XY，r(14)(p11.2q32.31- q32.2)/45，XY，-14/46，XY，dic，r(14)^[11]；46，XY，r(14)(p11q32)/45，XY，-14^[12]；45，XX，-14/46 XX，r(14)^[13]；46，XY，r(14)(p12q32.33)/45，XY，-14^[14]；46，XX，r(14)(p11qter)/46，XX，idicr(14)(p11qter)/45，XX，-14；46，XY，r(14)(p11q32)/45，XY，-14^[9]。患者主要临床表现如下：癫痫(45.0%，18/40例)、特殊体貌特征：眼距略宽、扁平鼻梁、小头、耳位低、短颈、腭弓高而窄；双手通贯掌等(37.5%，15/40例)、智力发育迟缓(35.0%，14/40例)、视网膜病变(7.5%，3/40例)、先天性心脏病(7.5%，3/40例)及孤独症(5.0%，2/40例)。仅1例患儿生长发育同健康儿童，其余患儿携带1～4个特征性表型^[15]。

癫痫发作是环14号染色体综合征最具临床特征的表现。环14号染色体综合征导致的癫痫发作形式有其独特特点，不符合现有分类标准。Specchio等^[12]综述了39例患者，发现癫痫发作常始于婴儿期(以6～10个月最常见)，39例患儿起病平均年龄为9.4个月(0～30个月)，分别为全面性发作24例(62%)、局限性发作19例(49%)和肌阵挛5例(13%)，及其他不常见的发作形式，如失神及失张力等，未见痉挛发作的报道。环14号染色体综合征癫痫发作时间分阶段而不同：第1阶段，频繁发作；第2阶段，癫痫活动相当稳定，但出现明显的智力下降和语言发育迟缓；第3阶段，癫痫的严重程度和发作次数趋于减少，某些老年患者可完全无癫痫发作。部分患儿表现为反复感染后发作，每次抽搐发作与发热有关，感染可增加复发概率，但随时间的推移复发将逐渐减少，并在特殊情况下抽搐完全消失。环14号染色体综合征的脑电图特点是在入睡和觉醒过程中出现缓慢而且非结构化的背景活动，慢波活动在额叶或头部中后区占主导地位，部分患儿在枕区有复杂的尖峰和棘波^[16]。无论患儿抽搐时呈全面性或局限性发作，发作间期的脑电图多为局灶性慢波、局灶性棘波及多灶性棘慢波。

环14号染色体综合征患儿显著体貌特征如下：身材矮小、小头畸形和特征性面部特征。面部特征包括高额、睑裂小、圆脸、短鼻、口小。头颅影像学检查多数为非特异性中枢神经系统发育不良，包括脑室扩大、小脑发育不良、胼胝体发育不良、大脑皮质萎缩和脑穿通畸形^[17]。Specchio等^[12]研究发现，70%以上的患儿具有小头畸形的特征。

环14号染色体综合征患儿多表现中度至重度智力障碍^[16]。但智力障碍的程度并不取决于染色体长度的存在或缺失，而是在于其癫痫发作次数及程度。环14号染色体综合征患儿语言是最受影响的发展领域之一，有研究报道提示有最大缺失(8.5 MB)的患儿拥有最好的交际能力^[17]，证明患儿语言能力与染色体缺失片段大小无直接关系，其病因仍需考虑。还有研究发现，大部分患者存在行为障碍，包括超活动性和电性刻板症，部分患儿偶尔有攻击性行为^[8]。

此外，14号染色体缺失与孤独症患者的语言发育障碍有关^[7]。一方面，位于14号染色体上的NRXN1基因和NRXN2基因的点突变确定会影响神经细胞突触功能；另一方面，涉及的脑和脊髓神经细胞存活发展及神经发育相关基因早老素1(PSN1)，参与精神分裂症发病的NPAS3基因和脑型肌酸激酶基因(CKBB)均位于14号染色体上。由此可知14号染色体在中枢神经系统的发育中起重要作用^[3]。

在环14号染色体综合征可表现出广泛的眼科异常。有患者表现为近视、斜视、白内障、黄斑变性、视神经损伤、视网膜色素性青光眼等异常，其中异常视网膜色素沉着最常见。20世纪80年代首次发现眼发育和远端14q之间的连接区域相关，14号染色体上位于近端短臂(14q11.2-q12)的基因缺失导致眼发育异常，包括视网膜变性(NRL)、Leber先天性黑蒙和锥杆营养不良(RPGRIP1)。Kelberman等^[18]还确定突变sall2(14q11.2)是一种常染色体隐性遗传，表型包括视野广泛缺损、斜视、眼球震颤和视觉障碍。目前小鼠模型研究表明，sall2表达在视网膜发育的光纤裂缝闭合和sall2缺陷小鼠表现出眼部缺损表型^[17]。14号染色体的近端q32.2可能参与控制视网膜/黄斑区色素沉着。

部分环14号染色体综合征患儿常表现为反复感染，有研究显示，这种症状主要是由于环14号染色体导致的短臂远端区域包含抗体重链基因单倍剂量不足，从而改变了患儿的免疫和/或抗体谱^[19]。但患儿临床表现程度不同，可从反复上呼吸道感染到严重肺炎。有研究报道，环14号染色体综合征患儿存在睡眠障碍、腹腔疾病表型、青少年骨质疏松症、关节炎和咖啡牛奶斑^[6]。胃肠道症状和营养不良也影响了许多患儿。先天性畸形(心脏、肾脏和泌尿道)很少被报道。

染色体显带技术(chromosome-banding techniques)在20世纪70年代被广泛运用于细胞遗传学研究，其基本原理是经过特定方法对染色体进行处理和染色后，使得染色体上一定部位出现明暗交替的带纹，有助于染色体识别。标准的染色体核型分析应作为第一道筛选的情况，为有效地明确是否存在环14号染色体综合征，至少应检查100个细胞。近年来，各种测序技术不断快速发展，高通量测序技术被越来越广泛地应用到染色体疾病的研究中，利用高通量测序技术对环14号染色体环状部分上多个靶基因进行高通量平行测序，可更好地发现参与环14号染色体综合征形成的微缺失片段，以及基因组变异与临床表型间的对应关系。

环14号染色体综合征以癫痫发作为主要临床表现，很多患者自癫痫首次发作到明确诊断经历了很长时间。随着对本病认识的提高，对于那些不能解释的难治性癫痫，并逐步出现特殊面容的患儿，应行染色体核型检查以排除本病的可能。