总结新生儿血栓症发生的危险因素、临床表现、诊断及治疗方法。
回顾性分析2013年1月至2017年6月在上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科住院的4例血栓症患儿的临床资料，对其临床特征进行总结。
4例患儿中，男3例，女1例。动、静脉血栓各2例，其中右下肢股浅动脉血栓1例，右锁骨下动脉、腋动脉血栓1例，左下肢胫后静脉血栓1例，右下肢股静脉血栓1例。3例有动、静脉穿刺或置管史。肢体动脉血栓临床表现为患肢皮肤苍白、皮温低、血管搏动减弱或消失；肢体静脉血栓可见患肢皮肤发绀，伴肿胀。4例均通过血管超声确诊，1例行双源CT协助诊治。1例动脉血栓患儿使用普通肝素静脉滴注14 d；1例静脉血栓患儿使用尿激酶溶栓，后予低分子肝素皮下注射抗凝；另外2例患儿仅用低分子肝素皮下注射。治疗后，4例患儿血栓均痊愈，未发生出血事件。
血管超声是新生儿血栓症最常用的检查方法，主要治疗措施有溶栓、抗凝等，早期治疗痊愈率高。
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血栓症是指血栓栓塞性疾病，是由血栓形成和血栓栓塞2种病理过程所引起的疾病。随着新生儿重症监护技术的迅速发展，越来越多的危重儿被成功救治，动、静脉置管侵入性操作逐渐增加，血栓症的发生率也随之升高，美国的研究数据显示，2001年至2007年，新生儿静脉血栓症发生率已从每年0.44%增至0.75%[1]。本研究回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院新生儿重症监护室(NICU)近年收治的4例血栓症患儿的临床资料，对其临床表现、诊断及治疗过程进行总结，以加强临床医师对该病的重视，做到尽早发现与及时治疗。
2013年1月至2017年6月在上海交通大学医学院附属新华医院NICU住院的患儿中，通过血管超声、双源CT等影像学检查确诊血栓症者。
通过电子病历系统查阅患儿的临床资料，包括性别、胎龄、出生体质量、栓塞的发病日龄、伴随疾病、血管穿刺或置管史、临床表现、凝血功能检测、影像学特征、治疗方法及疾病转归。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：XHEC-D-2019-004)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
4例患儿临床特征见表1。例2蛋白C活性：29.0%(正常值：11.0%～51.0%)，蛋白S活性：56.3%(正常值：13.0%～61.0%)。
新生儿血栓症4例的临床特征
The clinical features of 4 cases with neonatal thrombosis
新生儿血栓症4例的临床特征
The clinical features of 4 cases with neonatal thrombosis
| 临床特征 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 男 | 女 | 男 | 男 | |
| 胎龄(周) | 34＋5 | 34＋5 | 27＋4 | 36＋5 | |
| 出生体质量(g) | 2 140 | 2 300 | 1 390 | 1 900 | |
| 发病日龄(d) | 1 | 8 | 62 | 86 | |
| 伴随疾病 | 妊娠期糖尿病母亲新生儿 | 新生儿肺炎 | 早产儿视网膜病、肺炎、凝血功能异常 | 肺炎、早产儿暂时性甲状腺功能减低 | |
| 血管穿刺或置管史 | 腹股沟静脉穿刺误入动脉 | 右腋下静脉留置针拔针后 | 无 | 右下肢深静脉置管 | |
| 栓塞表现 | 右下肢苍白、皮温低、足背动脉搏动未触及 | 右手指先发绀后苍白、皮肤暖后转凉、桡动脉搏动未触及 | 左下肢肿胀、肤色发绀、皮温可、扪及足背动脉搏动 | 右下肢发绀、皮温稍低、肿胀 | |
| 血管超声 | 右下肢股浅动脉起始部闭塞 | 右锁骨下动脉中远段闭塞可能伴远段动脉流速减低 | 左下肢胫后静脉血栓形成 | 右下肢股总静脉血栓形成 | |
| 凝血功能相关检测 | |||||
| PT (s) | － | 11.6 | 16.4 | － | |
| APTT (s) | 48.8 | 110.3 | 10.5 | － | |
| D-D (mg/L) | 0.50 | 0.85 | 37.60 | 0.19 | |
注：PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；D-D：D-二聚体；"－"：未检测 PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time；D－D：D－Dimer；"－"：non－detection
4例患儿行血管超声检查，均显示不同程度血流信号缺失，管腔内透声差，探头加压后管腔不能完全闭合；例2行上肢血管双源CT示右侧锁骨下动脉/腋动脉血栓(约1 cm)，远端肱动脉和桡动脉血管显影，见图1。
治疗前，患儿监护人均签署使用抗凝/溶栓药物知情同意书。例1和例4患儿予低分子肝素钙(英国伦敦葛兰素史克制药有限公司，国药准字：J20130168)50 U/(kg·次)，q8h皮下注射抗凝。例2先予普通肝素钠(上海上药第一生化药业有限公司，国药准字：H31022053)静脉滴注维持抗凝，剂量20～28 U/(kg·h)，根据凝血常规结果酌情调整肝素剂量，14 d后改用低分子肝素皮下注射并逐渐减量，第28天停用，出院前复查血管超声见右锁骨下动脉原闭塞处血流基本完全再通，见图2。例3予尿激酶(中国珠海市丽珠集团丽珠制药厂，国药准字：H44020645)溶栓治疗，首剂4 000 U/kg在患侧肢体15 min静脉泵入，后4 000 U/(kg·h)静脉滴注维持10 h，次日复查血管超声已正常。其他辅助治疗包括患肢抬高及保暖，右旋糖酐、小剂量多巴胺或多巴酚丁胺改善微循环等。4例患儿血检均治愈。
新生儿血栓症表现形式多样，包括动脉缺血性卒中、脑静脉窦血栓、深静脉血栓、肾静脉血栓、门静脉血栓及全身各动脉血栓等[2]。目前，该病发生率在总体出生人群中已增至0.34‰～0.65‰，在NICU收治人群中则高达0.58%～0.66%[3]。荷兰一项回顾性研究表明，2004年至2010年NICU收治的胎龄<32周早产儿中血栓症发生率为6.8‰[4]，分析原因为新生儿(特别是早产儿和小于胎龄儿)抗凝血机制不成熟，抗凝蛋白如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶水平低，而凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)活性高，纤维蛋白溶解能力差，加之早产儿、危重儿存在窒息、酸中毒、动脉及静脉置管用药等因素，更易破坏出凝血平衡而引发血栓[5]。本研究中，3例行凝血功能检测，仅1例血浆D-D增高(>0.5 mg/L)，其他指标基本正常；1例患儿行蛋白C、蛋白S活性检测，在正常范围内；未进行其他相关因子检测。
新生儿血栓症的高危因素来自母亲和新生儿双方面，母亲高危因素包括先兆子痫、妊娠期糖尿病、绒毛膜羊膜炎等[6]；新生儿高危因素包括动脉及静脉置管、重症感染(如脓毒症)、脱水、出生窒息、红细胞增多症、发绀型先天性心脏病及蛋白C缺乏等，其中动脉及静脉置管与感染在临床中最为常见，而在无诱因的新生儿血栓症中，蛋白C缺乏是最普遍的遗传危险因素[1,2]。Park等[7]对26篇关于新生儿中心静脉置管引起血栓的文献行Meta分析，结果显示血栓症发生率为9.2%。血栓形成与导管留置时间有关，当超过6 d时易并感染，其血栓形成风险显著增加，长时间留置导管可使导管尖端周围形成纤维蛋白鞘，可为细菌黏附和生长提供有利条件，最终激活凝血酶而发生血栓。新近研究指出，导管留置时间延长、静脉营养与血制品的使用及定位错误的脐静脉置管是引起导管血栓的重要危险因素[3]。本研究4例患儿分别存在母亲妊娠期糖尿病、长时间胎膜早破、患儿自身并肺部感染、早产、凝血功能异常等高危因素；4例患儿中3例曾有明确动脉及静脉穿刺或置管史。
血管彩色多普勒超声是目前临床诊断新生儿动脉及静脉血栓症最常用的方法，具有操作方便、无创、无辐射等优点[7]。血管造影是确诊血栓症的金标准，但其需要静脉注射造影剂，且辐射较大，需外出进行检查，因此对部分危重新生儿无法实施。本研究4例血栓症患儿均通过血管彩色多普勒超声确诊，其中1例同时行血管双源CT明确血栓定位、大小及肢端血供情况。
新生儿血栓症治疗方面，低分子肝素中依诺肝素将逐渐取代普通肝素，其优点包括降低出血风险、给药方式便捷(皮下注射)及减少频繁监测凝血功能等，国外学者推荐足月儿初始剂量为1.7 mg/kg，q12h，早产儿为2 mg/kg，q12h，用药4 h后检测抗Ⅹa因子活性应达到500～1 000 U/L，治疗后期需适当提高药物剂量，以保持该抗Ⅹa因子活性水平[8,9]。2008年美国胸科医师协会推荐新生儿普通肝素负荷量为75 U/kg，维持量为28 U/(kg·h)[10]。新版指南中补充使用普通肝素时，抗Ⅹa因子活性应达到350～700 U/L，或使活化部分凝血活酶时间(APTT)达到与该抗Ⅹa因子活性相应范围[11]。美国胸外科医师学会并不主张常规使用溶栓药，除非有肢体、器官坏死风险者，重组纤溶酶原激活物(rt-PA)是最常用的溶栓剂，在新生儿中应用的报道仍较少[1]。美国胸外科医师协会推荐新生儿rt-PA用量为0.1～0.6 mg/(kg·h)静脉滴注维持[10]，治疗前可予新鲜冷冻血浆预防出血[11]。尿激酶为另一种溶栓药物，可作用于内源性纤维蛋白溶解系统，将纤溶酶原催化裂解成纤溶酶而发挥溶栓作用，在新生儿中使用很少，本组1例患儿应用，首剂4 000～4 400 U/kg，15～30 min静脉泵入，维持量4 000～4 400 U/(kg·h)，用9 g/L盐水稀释后以1～2 mL/h静脉滴注[12]。当内科治疗无效时可选择手术。本研究4例血栓症患儿经积极治疗后，最终血栓均溶解且无出血事件。例2因双源CT显示腋动脉远端有血流，故未行血管介入取栓术。至于预防血栓症方面，有报道称使用小剂量普通肝素0.5 U/(kg·h)可延长导管使用时间，然而并未减少血栓形成风险，且使用具有肝素涂层的导管亦不会降低血栓症发生概率[13]。
综上，新生儿血栓症发生率逐年递增，已使其成为临床医师不容小觑的一个重要问题，动脉及静脉穿刺置管和感染是其主要高危因素，明确诊断有赖于超声或血管造影，新生儿血栓症治疗措施主要包括溶栓、抗凝、改善循环及手术，目前抗凝溶栓药物在新生儿期的使用仍处于经验性治疗阶段，有待日后进行更深入的临床探讨及实验研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
