儿童甲状腺功能亢进症病因以Graves病最常见，临床表现为甲状腺大、眼部疾病(眼眶病)及全身多系统高代谢表现。诊断包括甲状腺功能诊断及病因诊断。治疗方法包括抗甲状腺药物治疗、放射性碘治疗及甲状腺外科手术治疗。儿童甲状腺功能亢进症大多数首选抗甲状腺药物治疗，需关注抗甲状腺药物治疗相关的不良反应。现就儿童甲状腺功能亢进症的诊断、治疗及预后进行阐述。
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儿童和青少年甲状腺功能亢进症(简称甲亢)特指内源性甲状腺激素合成和分泌过多导致一系列高代谢症候群。虽然儿童甲亢有多种病因，但到目前为止Graves病最常见，约占90%[1]。总的来说，儿童中Graves病年发病率为1/10万～8/10万，该病的患病率约为0.02%(15 000)，主要见于11～15岁儿童[2]，青春期前诊断甲亢患儿约占35%，女童患病较男童更常见，比例大约为51，近10年儿童青少年甲亢的发病率明显增高，但目前临床实践中对儿童甲亢的诊断和治疗欠规范，特别是小年龄儿童甲亢症状不典型，容易误诊和误治，现主要阐述甲亢(以Graves病为主)的诊断、治疗和预后，以规范临床诊疗。
Graves病是儿童甲亢的最常见病因[3]，是一种自身免疫性疾病。Graves病是由遗传因素和环境因素共同作用引起，具有人类白细胞抗原D3(HLA-D3)、人类白细胞抗原DQ2(HLA-DQ2)、人类白细胞抗原DQA1(HLA-DQA1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22基因(PTPN22-T)等基因多态性的儿童易患Graves病；环境因素包括应激性神经精神压力增加和突然增加碘摄入等，触发神经内分泌对免疫系统的作用，产生促甲状腺激素(thyrotropin，TSH)受体抗体(TRAb)合成。TRAb主要合成部位为甲状腺、骨髓和淋巴结。妊娠妇女的TRAb可通过胎盘引起新生儿甲亢。TRAb可刺激甲状腺生长和甲状腺激素合成及释放，引起甲状腺弥散性大。儿童甲亢的临床过程欠佳，几乎很少能自发缓解。Graves病眼病可能是由眼眶后结缔组织中的TSH受体样蛋白抗体所致，提示眼部并发症是自身免疫过程的一部分[4]。一项关于Graves病儿童的研究报道，甲状腺刺激素免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin，TSI)水平升高与眼病的发生呈正相关，许多Graves甲亢的儿童和青少年均有自身免疫性甲状腺疾病家族史[5]。患者本身发生其他自身免疫性内分泌疾病(如糖尿病、乳糜泻与原发性肾上腺功能减退症)和非内分泌自身免疫疾病[如白癜风、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力(眼肌型为主)、血小板减少性紫癜和恶性贫血等]的概率增加[6]。有些患者存在抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)。对于Graves甲亢患儿，初诊时需关注其他自身免疫性疾病的存在，及时进行诊治。
儿童和青少年甲亢发病通常隐匿，可能在诊断前数月就已存在变化。主要表现为甲状腺大、眼部症状(眼球突出)及全身高代谢症候群，并对儿童生长和青春期有独特的影响，胫前黏液性水肿罕见[7]。主要症状：注意力不集中、学习成绩下降，烦躁、易怒，心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、易饥饿、大便次数多或腹泻，儿童生长加速，骨龄超前；部分患儿伴周期性麻痹和近端肌无力、萎缩，称甲亢性肌病；约1%的Graves病患儿并重症肌无力，儿童以眼肌型为主[7]。主要体征：甲状腺弥散性大，质地中等，无压痛，甲状腺上下极可闻及血管杂音；心率增快，脉压差增大，血压增高等。甲亢患儿眼部表现为双眼球突出、瞬目减少、双目炯炯发亮、上睑挛缩、眼裂增宽及眼球辐辏不良等[7]。
甲状腺功能五项[三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TSH]，原发性甲亢患者甲状腺功能表现TSH明显减低，T3、T4、FT3、FT4明显升高；甲状腺自身抗体有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和TRAb；Graves病自身抗体均阳性，患儿TRAb明显升高即可以考虑诊断Graves病，又能判断此病的预后和抗甲状腺药物(ATDs)停药的指标[8,9]。甲状腺摄131I功能试验：儿童不常规做此检查，但可用来鉴别Graves病和桥本甲状腺炎，引起一过性甲状腺毒症。Graves病时131I摄取率增高，摄取高峰前移，而破坏性甲状腺毒症(如桥本甲状腺炎引起一过性甲状腺毒症、亚急性甲状腺炎等)131I摄取率降低[4]。
(1)临床高代谢的症状和体征；(2)甲状腺肿或结节；(3)T3、T4、FT3、FT4水平明显升高，TSH水平降低(TSH<0.1 U/L)。
(1)临床甲亢症状和体征；(2)甲状腺弥散性肿大；(3)血清TSH减低，甲状腺激素水平明显升高；(4)眼球突出和其他浸润性眼征；(5)TRAb阳性[10]。
(1)慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺毒性期(桥本甲状腺毒症)[11]：本病通常会引起甲状腺功能减退(甲减)，但5%～10%的患儿在疾病初期呈现为甲亢状态，与Graves甲亢不同，本病的甲亢通常病程较短，持续时间≤8周，且不伴Graves眼病。TgAb和TPOAb通常明显升高，TRAb通常阴性或轻度升高。本病的甲亢症状通常是由于炎症破坏甲状腺滤泡导致甲状腺激素释放引起，可采用β-受体阻滞剂(普萘洛尔)治疗，直到甲状腺毒症缓解。一些桥本甲状腺毒症患者既可产生TRAb，也可产生甲状腺阻断抗体(TRB-Ab)。临床病程取决于哪种抗体占优势，患者往往经历甲亢和甲减的循环状态。(2)亚急性甲状腺炎[12]：在儿童中罕见，其特点为甲状腺疼痛性肿胀，常由病毒感染引起。炎症导致甲状腺滤泡破坏，甲状腺激素自主释放，导致甲亢，继而甲状腺功能正常，然后是甲减期。甲状腺抗体阴性或轻度升高。(3)急性化脓性甲状腺炎[13]：大多数甲状腺急性细菌感染患者的甲状腺功能正常；但当伴甲状腺滤泡破坏时可伴一过性甲亢表现，本病主要表现为甲状腺局部红、肿、热、痛，可伴附近淋巴结大、疼痛。(4)孤立性甲状腺结节[14]：该症是儿童甲亢的罕见原因，已证明其中许多是由TSH受体激活突变引起。甲状腺腺瘤通常产生T3，因此血清检查可显示T3升高和TSH受抑制，FT4正常或升高。甲状腺抗体阴性。放射性碘(RAI)摄取扫描显示，仅功能性结节有摄取，腺体的其余部分受抑制。(5)McCune-Albright综合征(MAS)[15]：MAS是由体细胞G蛋白α亚基的激活突变引起，可引起各个内分泌腺体功能亢进，多见甲亢。MAS还包括皮肤牛奶咖啡斑、骨纤维异常增殖症和外周性性早熟典型三联征。甲状腺功能主要表现T3或FT3明显升高。本病合并甲亢可采用ATDs治疗，但药物治疗时间长，最终需考虑诸如手术切除甲状腺或RAI消融等更为持久型的治疗方法。(6)碘甲亢：儿童罕见，碘暴露之前甲状腺功能正常。碘暴露如使用含碘造影剂或胺碘酮时，则诱发甲亢。(7)甲状腺激素抵抗[16]：甲状腺激素抵抗是一种常染色体显性遗传疾病，通常是由甲状腺激素β受体基因突变所致。儿童通常表现为甲状腺肿和血清FT4升高，其次为T3升高，而TSH正常或轻度升高。全身性甲状腺激素抵抗的患儿，其甲状腺功能通常正常，而以垂体抵抗为主的患儿可表现为甲亢。
一般治疗包括休息，补充足够热量和营养，如糖、蛋白质和B族维生素。针对甲亢治疗主要采用以下3种方式：(1)ATDs；(2)131I治疗；(3)甲状腺次全切除手术。3种治疗各有利弊。ATDs治疗可保留甲状腺产生激素功能，但疗程长、治愈率低，复发率高；131I治疗和甲状腺次全切除手术均是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌，疗程短、治愈率高、复发率低；但甲减的发生率显著增高。治疗选择取决于对这3种治疗方式风险和益处的考虑。无论选择何种治疗方法，患者均需要终生监测甲状腺功能。需要注意的是这些治疗方法只是针对甲亢治疗，未针对Graves病免疫治疗，由Graves病引起的免疫性眼病疗效欠佳。大多数儿童内分泌科医师推荐ATDs作为儿童初始治疗方法。RAI治疗通常用于ATDs治疗一段时期后未实现永久缓解的患儿，或发生严重不良反应必须停用ATDs的患儿。RAI也可用作10岁以上儿童的初始治疗。
大多数Graves甲亢儿童和青少年对ATDs反应良好，87%～100%的患者在数周到数月内甲状腺功能恢复正常[17,18]。首选甲巯咪唑[MMI，0.25～1.00 mg/(kg·d)]治疗，半衰期6 h；丙硫氧嘧啶[PTU，5～10 mg/(kg·d)]也有效，但半衰期短(90 min)，需每日用药3次、且可能发生更严重的不良反应，如严重肝毒性[19]。出于安全考虑，内分泌学会和美国甲状腺协会不推荐PTU作为儿童Graves病的一线治疗药物。ATDs治疗方案分为初始治疗、减量治疗和维持治疗3个阶段。初始治疗阶段，主要用ATDs(MMI)＋β受体阻滞剂(普萘洛尔)；减量治疗阶段，主要用ATDs和/或T4治疗；维持治疗阶段，ATDs减量至维持量和/或T4治疗。
开始治疗前需进行血常规及肝肾功能检测，同时注意筛查其他自身免疫性疾病的存在，包括检查ANCA。初始MMI剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)(每日1次，或分2次给药)，具体根据临床严重程度、甲状腺肿大小和甲状腺功能(FT3、FT4)升高程度来决定。有学者根据甲亢的严重程度推荐在青少年和年轻人中MMI起始治疗剂量遵循大拇指规则[7]。根据甲亢严重程度推荐儿童青少年MMI初始治疗剂量(大拇指规则)应用原则，根据血FT4水平来判断初始MMI治疗剂量，血FT4水平<1.5倍正常上限，MMI剂量给予10 mg，1次/d，口服；血FT4水平1.5～2.0倍正常上限，MMI给予10 mg，2次/d，口服；血FT4水平>2.0倍正常上限，MMI给予20 mg，2次/d，口服。随后，根据血清FT4和总T3的系列测定值来调整MMI剂量。最初每3～4周测定这些指标。在甲状腺功能正常之前，血清TSH通常被抑制，甚至在患者甲状腺功能正常后数月，TSH仍被抑制。在甲状腺功能恢复正常后，可每3～4个月随访，测定血清FT4、FT3及TSH。如果FT4和总T3水平呈下降趋势且低于正常范围，则逐渐减少药物剂量。总疗程1.5～2.0年。
停药时甲状腺明显缩小，TRAb转阴复发率明显减低，停药时甲状腺仍肿大，TRAb阳性复发率高。复发主要发生在停药3～6个月。治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素(LT4)治疗。
ATDs不良反应包括丘疹性或荨麻疹性皮疹、皮肤瘙痒、关节痛、恶心和味觉异常，白细胞减少、粒细胞减少、中毒性肝病和ANCA相关血管炎[20,21]。MMI的不良反应是剂量依赖性的；而PTU的不良反应是非剂量依赖性的。2种药物交叉反应发生率为50%。严重粒细胞减少(中性粒细胞计数<1 500/mm3)、转氨酶升高超过正常上线3～5倍、严重皮疹和关节痛需停药观察，并给予相关治疗。儿童可能出现PTU相关的ANCA血管炎，大部分患者停药后血管炎会消退，但需要免疫抑制剂治疗。严重ATDs的不良反应主要发生在初始治疗的前6个月内，此类患者需要严密监测。
β受体阻滞剂：肾上腺素能过度兴奋的患者，如心悸和震颤，心率增快>100次/min，可采用β受体阻滞剂治疗，直到甲状腺激素水平随ATDs治疗而下降。由于普萘洛尔可同时减少T4向T3的转换，故作为首选，剂量为0.5～2.0 mg/(kg·d)，每日分3～4次给药。阿替洛尔，剂量1～2 mg/(kg·d)，每日1次给药，具有更好的患者依从性。β受体阻滞剂疗程一般1～3个月，甲状腺功能恢复正常立即停药，同时注意不良反应，主要是支气管痉挛和低血压。
在不同的儿童病例队列研究中，儿童和青少年Graves病的ATDs治疗2年的缓解率(定义为在停止ATDs治疗后保持甲状腺功能正常至少6个月的患者比例)为25%～65%[22]。影响缓解因素包括年龄<12岁、种族(非白种人)、甲状腺大小(超过正常年龄2.5倍)、血清TRAb水平治疗后持续升高、开始治疗时FT4明显升高和开始治疗时对ATDs反应。
在不同病例队列研究中，儿童缓解后的复发率为3%～47%[23]。大多数患儿复发出现在停药6个月内，但也有更晚复发的。复发风险在初始FT4水平较高的患者中更高；风险随年龄增长和ATDs治疗时间延长而降低。复发儿童可采用新诊断患者所用的3种治疗方式中的任意一种来治疗。较年幼患者和采用过较短疗程ATDs的患者，通常重新开始MMI治疗。有学者建议延长ATDs治疗时间，减少复发风险。
131I治疗是儿童和青少年Graves病的另一种有效治疗方法。RAI治疗Graves病简单、安全有效、经济，约70%的患儿可一次口服剂量(220～275 μCi/g)治愈甲亢。唯一并发症为甲减(约90%)，需终身服用L-T4替代治疗。5岁以下儿童慎用，主要考虑到幼儿甲状腺可能对辐射尤为敏感，理论上增加了甲状腺癌的风险。怀孕和哺乳期妇女禁用RAI。关于放射治疗对后代的影响，有研究显示，儿童期给予RAI治疗的370例甲亢患儿，其成年后共有500个后代，其先天性畸形的发病率与健康人群差异无统计学意义[4,5]。目前国内RAI作为以下患者的二线治疗：经长期ATDs治疗后甲亢复发且要求确定性治疗的患者；接受ATDs治疗时出现严重不良反应的患者。一些小儿内分泌科医师将其作为较年长儿童和青少年的首选初始治疗方式[17]。美国临床内分泌医师协会的指南推荐RAI通常应仅用于10岁以上儿童[23]。
甲状腺次全切除术是儿童和青少年Grave病的有效治疗方式。当ATDs治疗失败或引起严重不良反应时，许多临床医师、儿童、青少年或他们的父母在手术和RAI之间优选手术，尤其是5岁以下Graves病患儿。为尽可能减少甲亢持续或复发的风险，首选甲状腺次全切除术。在术后并发症中，约10%的患儿发生一过性低钙血症，2%发生永久性甲状旁腺功能减退。喉返神经损伤发生率约1%，术后出血发生率为0.7%。术后第1年内约50%的患者发生甲减，此后每年增加1%～2%。
不管使用上述哪种治疗，均需终生监测甲状腺功能。对于采用上述任意治疗方式后出现甲减的患者，将需终生监测来管理甲状腺激素替代治疗。对于停用ATDs后获得缓解并维持甲状腺功能正常的患者，以及小部分在RAI或术后甲状腺功能正常的患者，也需终生监测以发现可能在任何时候出现的甲亢或甲减。监测内容包括每6个月检查血清FT4、FT3和TSH，直到患者生长和青春期结束。骨龄闭合生长结束后，每年监测1次。
到目前为止，Graves病是儿童和青少年甲亢最常见的病因，其诊断包括功能诊断及病因诊断。Graves病治疗包括ATDs、RAI治疗和外科手术治疗。根据患儿病情和抗甲状腺治疗的利弊选择治疗方案。儿童Graves病一般推荐使用风险最低的MMI，且相当一部分儿童将获得缓解并在治疗停止后维持正常甲状腺功能。存在甲亢病史的儿童均应终生监测甲状腺功能。根据2016美国甲状腺疾病指南附录儿童青少年Graves病治疗选择，年龄<5岁、甲状腺体积小、低TRAb水平患儿优选MMI：年龄5～10岁、甲状腺体积大(>80 g)、高TRAb水平、严重眼病、停药后经常复发患儿优选外科手术；年龄>10岁、甲状腺体积小、低TRAb水平、停药后经常复发患儿优选RAI[5]。
所有作者均声明不存在利益冲突
