高IgE综合征(hyper IgE syndrome，HIES)是一种罕见的原发性免疫缺陷病，临床以顽固性湿疹样皮炎、反复皮肤或呼吸道感染、骨骼改变及血嗜酸性粒细胞和血清IgE水平显著增高为特征。该病常于婴幼儿起病，病史较长，误诊率较高，为提高临床医师对HIES的认识，现将郑州大学第一附属医院儿科收治的1例HIES病历资料报道如下。

患儿，男，7岁5个月。患儿自幼右眼斜视，斜视角：角膜映光法：右眼偏斜角度为10°；2个月开始反复皮肤湿疹；1岁头面部反复米粒样红斑、丘疹、脓疱，瘙痒明显，部分破溃后出现糜烂、渗出，外院抗感染治疗症状可好转，但易反复；2岁因"细菌性肠穿孔"于外院行梅克尔憩室切除术；4岁5个月因"头面部反复红斑、脓疱3年余，加重3 d"至郑州大学第一附属医院皮肤科就诊。其他症状：眼距增宽，右眼眼球凸出，高腭弓。血常规示白细胞11.3×10⁹/L、血红蛋白109 g/L、血小板342×10⁹/L、中性粒细胞计数6.7×10⁹/L、嗜酸性粒细胞计数0.77×10⁹/L。免疫球蛋白补体测定示IgA 0.61 g/L、IgG 9.65 g/L、IgM 0.99 g/L、IgE 2.5×10⁶ IU/L、C₃ 1.34 g/L、C₄ 0.269 g/L；淋巴细胞亚群检测示T淋巴细胞0.67、辅助性T淋巴细胞0.37、抑制性T淋巴细胞0.23、B淋巴细胞0.24、自然杀伤细胞(NK细胞)0.08、辅助/抑制淋巴细胞1.62。电解质、肝肾功、尿常规等均正常。胸部CT：双肺透亮度可，纹理清晰，两上肺见絮状稍高密度影。头颅磁共振成像(MRI)：左侧额叶点状异常信号，考虑白质脱髓鞘，双侧颞角稍大，双侧脑室增宽。予抗感染治疗，症状好转，出院后症状反复，间断自行口服抗生素治疗。7岁反复出现颈部淋巴结冷脓肿，其他表现有脊柱侧弯、面部不对称、眼距增宽、高颚弓(图1)；血常规：白细胞6.5×10⁹/L、血红蛋白113 g/L、血小板317×10⁹/L、中性粒细胞计数2.18×10⁹/L、嗜酸性粒细胞计数0.68×10⁹/L；免疫球蛋白补体测定：IgA 0.7 g/L、IgG 11.68 g/L、IgM 1.66 g/L、IgE 25.92×10⁶ IU/L、C₃ 1.36 g/L、C₄ 0.11 g/L；脓肿穿刺行细菌培养提示金黄色葡萄球菌感染；彩超：左侧颈部混合型包块(58 mm×62 mm)。CT：左侧颈部间隙软组织占位并周围增大淋巴结，考虑炎性包块可能，双侧颈动脉鞘内增多小淋巴结。颈部脓肿病理：淋巴结反应性增生，局灶性化脓性炎；免疫组织化学：角蛋白单克隆抗体AE1/AE3(CK)(－)、CD3＋CD₂₀(灶＋)、B淋巴细胞活化特异性蛋白(PAX－5) (灶＋)、CD₁₀(生发中心＋)、CD₂₁(淋巴滤泡树突细胞＋)、CD₃₀(散在＋)、增殖细胞核抗原(Ki－67) (约40%＋)、骨髓瘤相关基因MUM－1(＋)。心电图：左心室高电压；脊柱立位、侧位片：脊柱以胸8椎体为中心轻度侧弯(图2)。行颈部脓肿清创手术及抗感染治疗，患儿症状好转。

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图1

高IgE综合征患儿面部不对称，颈部冷脓肿(A)，脊柱侧弯(B)，鼻翼增宽(C)

Figure 1

Facial asymmetry，cold neck abscess (A)，scoliosis (B) and nasal alar widening (C) in the patient with hyper IgE syndrome

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图1

高IgE综合征患儿面部不对称，颈部冷脓肿(A)，脊柱侧弯(B)，鼻翼增宽(C)

Figure 1

Facial asymmetry，cold neck abscess (A)，scoliosis (B) and nasal alar widening (C) in the patient with hyper IgE syndrome

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图2

高IgE综合征患儿脊柱侧位片(A)、立位片(B)示脊柱以胸8椎体为中心轻度侧弯

Figure 2

Spinal lateral radiographs (A) and orthostatic radiographs (B) of the patient with hyper IgE syndrome showed slight scoliosis centered on the thoracic 8 vertebral body

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图2

高IgE综合征患儿脊柱侧位片(A)、立位片(B)示脊柱以胸8椎体为中心轻度侧弯

Figure 2

Spinal lateral radiographs (A) and orthostatic radiographs (B) of the patient with hyper IgE syndrome showed slight scoliosis centered on the thoracic 8 vertebral body

家族史：父母非近亲结婚，无类似家族史。患儿及父母抗凝血行Trio全外显子基因检测示：(1)患儿STAT3基因第21号外显子1 909位点存在V637M点突变，即：G>A，密码子由CGG变为CAG，精氨酸被谷氨酰胺替代(图3)。患儿其他位点及父母基因测序均未见突变。(2)患儿及其母亲LRBA基因c.2450－17(IVS20) _c.2450－16(IVS20)ins T杂合突变。检索万方数据库、PubMed数据库的相关文献，截止至2018年6月，报道的中国STAT3基因突变的儿童共39例，其中有脊柱侧弯的病例加上本文报道1例共9例^[1,2,3,4,5]，9例患儿中湿疹9例，皮肤红斑脓肿8例，肺脓肿5例，特殊面容5例，保留乳牙5例，骨折4例，肝脓肿1例。5例保留乳牙患者中4例基因突变位于SH2结合域，9例脊柱侧弯患者，5例基因突变位于SH2区，4例位于DNA结合域。

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图3

高IgE综合征患儿STAT3基因突变测序结果

Figure 3

Sequencing results of STAT3 gene mutation of the patient with hyper IgE syndrome

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注：↑：突变位点　↑：mutant site

图3

高IgE综合征患儿STAT3基因突变测序结果

Figure 3

Sequencing results of STAT3 gene mutation of the patient with hyper IgE syndrome

HIES是一种罕见的原发性免疫缺陷病，不同国家HIES在原发性免疫缺陷病中的发生率不同，为1.46%～4.65%^[6]。本研究9例平均确诊时间为11年，首发症状不相同，免疫系统外表现随时间逐渐出现。提高对本病的认识是早期诊断和治疗的关键，当出现肺部感染或皮肤冷脓肿等临床表现时，应尽量完善免疫功学检查排除此病，疑诊时注意脊柱发育情况，早期发现早期干预，以提高患者生活质量。

HIES分为常染色体显性遗传(AD－HIES)和常染色体隐性遗传(AR－HIES)。AD－HIES由STAT3基因突变所致，临床特点是不同程度的免疫缺陷及牙齿、结缔组织和骨骼缺陷。其特征包括IgE增高(>1 000×10³ IU/L)、湿疹、葡萄球菌皮肤脓肿、肺部感染及面部发育异常(前额突出、宽鼻梁)、骨骼异常(骨折、关节过伸、脊柱侧弯和颅缝早闭)等多系统改变^[7]。AR－HIES常合并严重的真菌、细胞内细菌(如分枝杆菌)和病毒感染(如水痘、带状疱疹等)，并可引起严重的中枢神经系统病变，如偏瘫、缺血性梗死等，病死率较高，高度嗜酸性粒细胞增多和IgE升高，可伴严重的过敏性疾病，如哮喘，无骨骼或牙齿等异常^[8]。目前已报道的AR－HIES突变基因有胞质分裂专一物8蛋白(DOCK8)、酪氨酸激酶2(Tyk2)和丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal5型(SPINK5)基因^[9]。

1999年，美国国立卫生研究院(NIH)建立了HIES诊断评分系统，得分>40分即可确诊为HIES，<20分为疑似病例，<10分可排除HIES的诊断^[10]。2010年Woellner等^[11]提出了AD－HIES新的诊断标准：(1)有可能为HIES：反复肺炎，新生儿期即开始的湿疹，病理性骨折，特殊面容和高腭弓，IgE>1 000×10³ IU/L, NIH临床特征评分>30分；(2)很可能为HIES：上述特点＋辅助性T淋巴细胞17的减少或缺如，或有明确的家族史；(3)确诊为HIES：上述特点＋STAT3基因显性负效应杂合突变。HIES需与特异性皮炎及其他疾病有湿疹、脓疱、血清IgE增高等表现的免疫缺陷病相鉴别。

研究显示，我国35例STAT3基因突变HIES患儿中88.57%突变位于DNA结合域(48.57%)和SH2结构域(40.00%)，其中脊柱侧弯5例(14.2%)，保留乳牙23例(65.7%)^[4]。美国对85例AD－HIES病例分析示，脊柱侧弯占34.1%，保留乳牙占41.4%。目前，STAT3基因基因型与表型相关性无明确结论^[12]。有研究对DNA结合域、SH2结合域2组临床资料进行对比分析，发现在SH2结构域突变组中观察到非免疫学特征更加明显，包括高腭弓、眼间距增宽及脊柱侧弯在年轻患者(<18岁)中表现突^[13]。本研究总结5例保留乳牙患者中有4例基因突变位于SH2结合域，9例脊柱侧弯患者，5例基因突变位于SH2区，4例位于DNA结合域，DNA结合域基因突变患者NIH评分及血IgE水平明显高于SH2区，与上述研究相符。总体而言，具有DNA结合域和SH2结构域突变的个体之间的临床表型相似^[14]。

本病目前尚无有效治疗，既往研究报道多采用控制感染及对症支持治疗。静脉使用万古霉素是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的一线治疗药物^[15]。反复金黄色葡萄球菌感染者可预防性应用复方磺胺甲唑，慢性念珠菌等真菌感染预防性应用氟康唑^[16]。动态监测乳牙脱落情况，及时拔出延迟脱落的乳牙有助于恒牙对齐。脊柱侧弯严重者需要接受手术矫正，及时发现并积极进行干预，如应用矫具干预，以期提高患者生活质量。