多毛症的原因很多，根据发病年龄分为先天性或获得性。获得性多毛症可能继发于不同原因，如药物不良反应、内分泌失调、感染性疾病、营养不良及卵巢和肾上腺肿瘤等。而先天性多毛症多因基因异常所致，发病早，易并其他系统异常，常以特殊的异常综合征出现。现分析武汉儿童医院遗传代谢内分泌科诊断的1例因ABCC9基因(OMIM 601439)突变所致的多毛软骨发育不良，即Cantú综合征(OMIM 239580)的临床特点和基因检测结果，以提高临床医师对该病的临床表现及基因诊断的认识。

患儿，女，1岁8个月，因"毛发浓密1年余"于2017年10月就诊于武汉儿童医院遗传代谢内分泌科。患儿出生后毛发旺盛，颜色较黑，随年龄增长进行性加重，现多毛主要分布在颜面部、四肢、腰背部、臀部。无吐泻及抽搐，无发热，未行特殊处理。出生史：第2胎，第2产，足月，剖宫产，出生体质量4.55 kg，出生身长53 cm，头围37 cm。发育里程碑：3个月抬头、7个月萌牙、9个月会坐、1.5岁会走路及说话(现能说简单词，如爸爸妈妈、爷爷奶奶等)。身长84 cm(75^th～90^th)、体质量11 kg(50^th～75^th)，头围51 cm，胸围44 cm，腹围46 cm，上部量55 cm，下部量39 cm。特殊面容，前额突出，较窄，耳位低，鼻梁塌，鼻头大，内眦赘皮，嘴唇厚，高颚弓，掌纹深(图1A、图1B)。皮肤色泽偏黑，皮肤弹性正常，毛发旺盛，主要分布在颜面部、额头、四肢、腰背部、臀部(图1C、图1D)。神志清楚，胸廓较窄，双肺未闻及啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹部膨隆，触诊质软，无压痛及反跳痛，肝脏肋下1.5 cm，脾肋下未触及。四肢肌力及肌张力正常。双乳B1期，无乳头乳晕色素沉着，无阴毛、腋毛生长。父亲身高163.5 cm，母亲身高152.5 cm，遗传靶身高(152±4) cm。血尿便常规、肝肾功能、电解质、心肌酶谱、血脂、乳酸、血氨、骨碱性磷酸酶未见异常。甲状旁腺素33.7 ng/L。25羟维生素D 20.41 μg/L。胰岛素样生长因子-1<25.0 μg/L。生长激素1.15 μg/L。甲状腺功能正常。皮质醇上午8：00时611.05 nmol/L、皮质醇晚20：00时106.91 nmol/L、促皮质素22.8 ng/L。人绒毛膜促性腺激素0.19 IU/L，雌二醇53.67 pmol/L，睾酮0.14 μg/L，促黄体生成素0.01 IU/L，促卵泡生成素5.56 IU/L，泌乳素218.64 μIU/mL，孕酮0.12 μg/L。骨龄1岁6个月。心电图：窦性心动过速。彩超：肝右肋下1.6 cm，脾及双肾未见明显异常。卵圆孔未闭，左心室收缩功能正常。脊柱正侧位片：脊柱各段生理曲度及序列正常，L1-2椎体形态欠规则，椎间隙正常(图2)。四肢及头颅正侧位片：颅盖骨边缘光整，未见明显骨质病变征象。双侧肱骨及尺桡骨未见明显骨质病变，间隙正常。双股骨及胫腓骨未见明显骨质病变，髋膝关节间隙正常。肾上腺CT：未见明显异常。颅脑磁共振成像(MRI)平扫：未见明显异常。Gesell儿童发育量表：患儿一般发育水平约为16个月；患儿适应性、语言发育为边缘水平，其余各项发育正常。抽取患儿及患儿父母外周血2 mL，送北京金准基因科技公司进行全外显子测序。提取外周血白细胞DNA，采用KAPA LTP Library Preparation Kit试剂构建DNA文库。真空浓缩DNA文库样本进行杂交捕获，取捕获后的DNA样本进行高通量测序。所得到的基因变异再使用Sanger测序进行验证。经测序分析显示患儿ABCC9基因cDNA序列的第3 347位的鸟嘌呤突变为腺嘌呤(c.3347G>A)，导致氨基酸精氨酸变为组氨酸(p.R1116H)。而父母均未携带(图3)。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：武儿医2017020)，患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。

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图1

Cantú综合征患儿特殊体征　A、B：前额突出，较窄，耳位低，鼻梁塌，鼻头大，内眦赘皮，嘴唇厚，高颚弓；C、D：上肢、腰背部、臀部皮肤色泽偏黑，皮肤弹性正常，毛发旺盛

Figure 1

Dysmorphic features of the patient with Cantú syndrome　A，B：protruding forehead，narrow，low ear position，collapsed nose bridge，large nose，epicanthus，thick lips，maxillary arch；C，D：the skin of upper limbs，waist，back and buttocks was dark，normal skin elasticity and vigorous hair

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图1

Cantú综合征患儿特殊体征　A、B：前额突出，较窄，耳位低，鼻梁塌，鼻头大，内眦赘皮，嘴唇厚，高颚弓；C、D：上肢、腰背部、臀部皮肤色泽偏黑，皮肤弹性正常，毛发旺盛

Figure 1

Dysmorphic features of the patient with Cantú syndrome　A，B：protruding forehead，narrow，low ear position，collapsed nose bridge，large nose，epicanthus，thick lips，maxillary arch；C，D：the skin of upper limbs，waist，back and buttocks was dark，normal skin elasticity and vigorous hair

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图2

Cantú综合征患儿脊椎X线片

Figure 2

The X ray of vertebra of the patient with Cantú syndrome

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图2

Cantú综合征患儿脊椎X线片

Figure 2

The X ray of vertebra of the patient with Cantú syndrome

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图3

Cantú综合征患儿及父母基因检测结果　A：患儿；B：患儿父亲；C：患儿母亲

Figure 3

The molecular genetic features of the Cantú syndrome patient and her parents　A：the patient；B：the patient′s father；C：the patient′s mother

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图3

Cantú综合征患儿及父母基因检测结果　A：患儿；B：患儿父亲；C：患儿母亲

Figure 3

The molecular genetic features of the Cantú syndrome patient and her parents　A：the patient；B：the patient′s father；C：the patient′s mother

Cantú综合征是多系统受累疾病，极为罕见，中国人群中仅有数例临床报道。本例为极少有明确基因突变的中国Cantú综合征报道。其特征为先天性多毛症(颜面、背部及四肢体毛过多)、粗糙面容(宽阔鼻梁、丰满嘴唇、巨舌、牙龈增生等)、心血管(心室质量增加、动脉导管未闭、心脏扩大、心包积液等，心脏收缩力多正常)和骨骼异常(增厚的颅骨、狭窄的胸腔、宽肋骨、扁平或卵圆形的椎体、脊柱侧凸等，通常无症状性)^[1]。出生多为巨大儿伴头围大。智力多正常，但大多数人语言及运动发育迟缓^[1]。近年还有少数脑血管扩张屈曲报道^[2]。

Cantú综合征为常染色体显性遗传病，迄今已报道50例Cantú综合征中有35例行基因检测，28例存在ABCC9杂合突变，均为错义突变^[1,3]，2例存在KCNJ8杂合突变^[4]。ABCC9和KCNJ8均位于12p12.1，编码ATP敏感性钾通道(K_ATP)成孔亚基(Kir6.1，KCNJ8编码)和调控亚基(SUR2，ABCC9编码)。其激活突变将降低ATP对通道的抑制作用，使通道持续开放^[3,4,5]。ABCC9编码亚基SUR2A(在心脏及骨骼肌中表达)和SUR2B(在平滑肌及毛囊中表达)。本例患儿为ABCC9突变，突变位点c.3347G>A已有报道^[3]，结合其特征性临床表现，Cantú综合征诊断明确。该综合征基因型及表型相关性仍不明。目前表现为粗糙面容及多毛的有3类疾病：Cantú综合征、肢端肥大症面容综合征及多毛伴肢端肥大症面容综合征^[6,7]。临床表现上的交叉表明在分子遗传学层面亦有重叠。ABCC9为明确的Cantú综合征致病基因，同时在另2种综合征中亦检测到该突变^[6,8]。目前认为它们均为ABCC9突变所致，Cantú综合征为较严重的表型，余为较温和的表型^[6]。

Cantú综合征主要为对症治疗。针对多毛酌情使用脱毛剂。近年亦有报道磺脲类药物可作为潜在的Cantú综合征的治疗手段^[5]，局部外用磺脲类药物可抑制Cantú综合征引起的毛发过度生长，但仍需大量临床数据证实。对于该病，建议每年监测心电图及心脏彩超以评估心脏大小及功能，同时行脊柱片监测脊柱侧凸情况。若出现明显骨骼及心脏异常，需考虑手术干预。