细菌性脑膜炎是儿童常见中枢神经系统感染性疾病，及时、有效、足量、足疗程的抗生素治疗可减少病死率及后遗症发生率，改善预后。根据发病年龄、临床情况、耐药现状合理选择抗生素进行经验性治疗，及时获取病原学证据进行针对性的目标治疗，利用抗生素药动学/药效学理论优化治疗方案，加强药学监护，对于有效控制感染、清除病原、改善预后、控制细菌耐药具有重要临床意义。
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细菌性脑膜炎(bacterial meningitis)是由各种病原菌引起的脑膜炎症，部分病变可累及脑实质，是婴幼儿期常见的中枢神经系统感染性疾病。对于疑似细菌性脑膜炎的患者，应当积极搜索病原学证据明确病因，及早开始抗生素的治疗。未经治疗的细菌性脑膜炎死亡率接近100%，即便给予有效抗感染治疗，部分患者仍可能出现并发症，甚至死亡，部分幸存患者遗留中神经系统后遗症。细菌性脑膜炎抗感染治疗的目标为控制感染，减少并发症和后遗症。首要问题是避免治疗延误和选择合理的药物治疗方案。美国感染病学会(IDSA)指南[1,2]、英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南[3]、2010新南威尔士指南[4]都给出了细菌性脑膜炎管理流程可供参考，NICE指南推荐的管理流程较为详细，见图1。以下就儿童细菌性脑膜炎抗生素的治疗论述，不涉及其他治疗药物。
不同年龄段的患儿常见病原菌有明显差异。新生儿细菌性脑膜炎最常见的病原菌是无乳链球菌和大肠埃希菌，约占所有病例数的2/3。出生1周内发病的早发性新生儿细菌性脑膜炎，病原菌主要来源于宫内感染或产道垂直传播；出生后第2－6周起病的患儿，感染多来自院内感染或水平传播[5]。肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌是儿童期细菌性脑膜炎最主要的3种致病菌[6]。随着全球范围内疫苗的推广与普及，细菌性脑膜炎的流行病学和病原菌特点均发生了改变。B型流感嗜血杆菌疫苗和脑膜炎奈瑟菌C群疫苗的接种，显著降低了相应病原菌所致脑膜炎的发病率和致死率[7]。
2017年全国细菌耐药监测网(CARSS)数据显示，我国14岁以下患儿耐青霉素肺炎链球菌(penicillin－resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)的分离率分别为2.7%，三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌分离率为52.3%[8]。目前我国B型流感嗜血杆菌产β－内酰胺酶比率较高，但对三代头孢菌素仍普遍敏感。无乳链球菌、单核李斯特菌对青霉素仍高度敏感。因此目前相关指南推荐的经验性治疗方案依然适用。
疑似细菌性脑膜炎的患儿均需尽快给予抗感染治疗，经验性的抗生素治疗对于脑膜炎患儿预后至关重要。因新生儿脑膜炎常见病原菌与其他年龄段儿童存在差异，故经验性抗生素治疗策略也不同。各国指南推荐的初始经验性抗生素治疗方案较为一致，见表1。外伤、医疗相关性细菌性脑膜炎常见病原则主要来自上呼吸道、头部皮肤定植菌及院内感染的常见病原菌，经验性抗生素选择见表2。
| 年龄 | 常见病原 | 抗生素 |
|---|---|---|
| 小于1个月 | 无乳链球菌(B族链球菌)、大肠埃希菌、肺炎链球菌、单核李斯特菌 | 头孢噻肟(或头孢曲松a)＋氨苄西林(或阿莫西林、青霉素)，氨苄西林(或阿莫西林)＋氨基糖苷类 |
| 1个月～18岁 | 脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、B型流感嗜血杆菌 | 头孢噻肟(或头孢曲松a)＋万古霉素b(或利福平) |
注：a头孢曲松禁忌：(1)同时给予含钙输液(但只要输液通道在输液间冲洗或使用不同输液通道，即可依次给予)。(2)3个月以下婴儿有如下情况者：早产儿、黄疸、酸中毒。b存在肺炎链球菌敏感性降低的风险时，应当联合万古霉素 aCeftriaxone contraindications: (1) Simultaneous administration of calcium－containing infusions(However，as long as the infusion channels are flushed between infusions or using different infusion channels，they can be administered sequentially)．(2) Infants under 3 months with following conditions: premature infants，jaundice，acidosis.bWhen there is a risk of decreased susceptibility of S．pneumoniae，empiric treatment should include vancomycin
| 项目 | 常见病原 | 抗生素 |
|---|---|---|
| 颅底骨折 | 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、A群β溶血性链球菌 | 万古霉素＋头孢噻肟(或头孢曲松) |
| 开放性脑外伤、神经外科术后 | 金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(尤其表皮葡萄球菌)、需氧革兰阴性杆菌(大肠埃希菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷菌属、铜绿假单胞菌) | 万古霉素＋抗铜绿假单胞β内酰胺类[抗铜绿假单胞β内酰胺类主要指：头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南；对β内酰胺类过敏且有美罗培南禁忌者(如使用丙戊酸)可选择氨曲南或环丙沙星] |
| 脑脊液引流或分流术后 | 凝固酶阴性葡萄球菌(尤其表皮葡萄球菌)、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌(大肠埃希菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷菌属、铜绿假单胞菌)、痤疮丙酸杆菌 |
尽管国外指南初始经验性治疗方案多推荐联合万古霉素，联合用药还需考虑耐药肺炎链球菌感染的风险。耐青霉素的肺炎链球菌脑膜炎治疗，建议万古霉素与三代头孢联用，不宜单独使用三代头孢[4]。
脑脊液涂片染色是细菌性脑膜炎快速诊断的最佳方法，腰椎穿刺前未予抗生素治疗的患者，该方法阳性率可达60%～90%[1,10]。脑脊液涂片染色结果对社区获得性细菌性脑膜炎病原菌的提示见表3。
获得脑脊液病原菌培养结果及药敏后，应结合患者的临床治疗反应，综合判断培养结果与临床治疗效果是否相符，在条件许可的情况下转换为目标治疗。病原菌明确的细菌性脑膜炎抗生素选择可参见表4。
| 病原菌 | 药敏 | 标准治疗 | 备选治疗 |
|---|---|---|---|
| 肺炎链球菌 | 青霉素MIC<0.1 μg/mL | 青霉素、氨苄西林、阿莫西林 | 头孢噻肟、头孢曲松、氯霉素 |
| 青霉素MIC 0.1～1.0 μg/mL | 头孢噻肟、头孢曲松 | 头孢吡肟、美罗培南 | |
| 青霉素MIC≥2.0 μg/mL | 万古霉素＋头孢噻肟(或头孢曲松) | 氟喹诺酮类 | |
| 头孢噻肟(或头孢曲松)MIC≥1.0 μg/mL | 万古霉素＋头孢噻肟(或头孢曲松) | 氟喹诺酮类 | |
| 脑膜炎奈瑟菌 | 青霉素MIC <0.1 μg/mL | 青霉素、氨苄西林、阿莫西林 | 头孢噻肟、头孢曲松、氯霉素 |
| 青霉素MIC 0.1～1.0 μg/mL | 头孢噻肟、头孢曲松 | 氯霉素、氟喹诺酮类、美罗培南 | |
| 李斯特菌 | 青霉素、氨苄西林、阿莫西林 | 复方磺胺甲 唑，美罗培南＋利奈唑胺 | |
| 无乳链球菌 | 氨苄西林或青霉素 | 三代头孢 | |
| 流感嗜血杆菌 | 不产β－内酰胺酶株 | 氨苄西林 | 三代头孢，头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类 |
| 产β－内酰胺酶株 | 三代头孢 | 头孢吡肟，氯霉素，氟喹诺酮类 | |
| 大肠杆菌或其他肠杆菌科细菌 | 不产超广谱β－内酰胺酶 | 头孢噻肟、头孢曲松 | 氨曲南，氟喹诺酮类，美罗培南，复方磺胺甲 唑 |
| 产超广谱β－内酰胺酶 | 美罗培南 | ||
| 铜绿假单胞菌 | 头孢吡肟或头孢他啶 | 氨曲南，环丙沙星，美罗培南 | |
| 金黄色葡萄球菌 | 甲氧西林敏感 | 奈夫西林或苯唑西林 | 万古霉素，美罗培南 |
| 甲氧西林耐药 | 万古霉素 | 复方磺胺甲 唑，利奈唑胺 | |
| 万古霉素MIC≥1.0 μg/mL | 利奈唑胺 | 复方磺胺甲 唑，达托霉素 | |
| 表皮葡萄球菌 | 万古霉素 | 利奈唑胺 | 万古霉素 |
| 肠球菌 | 对氨苄西林敏感 | 氨苄西林＋庆大霉素 | |
| 对氨苄西林耐药 | 万古霉素＋庆大霉素 | ||
| 对氨苄西林和万古霉素耐药 | 利奈唑胺 | ||
| 痤疮丙酸杆菌 | 青霉素 |
注：MIC：最低抑菌浓度 MIC：minimum inhibitory concentration
细菌性脑膜炎治疗需保证脑脊液中抗生素达到有效浓度，故静脉给药为首选给药途径，给药剂量往往高于普通感染，见表5。表中成人剂量可作为儿童按体质量换算的最大参考剂量。
| 抗生素 | 一日总量(给药间隔) | 蛋白结合率(%) | 半衰期(h) | 脑脊液药物浓度/血药浓度(%) | 注意事项 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 新生儿，按天计算 | 婴幼儿 | 成人(儿童不超过该剂量) | ||||||
| 0～7 d | 8～28 d | |||||||
| 青霉素 | 0.15 mU/kg(q8h～q12h) | 0.2 mU/kg(q6h～q8h) | 0.3 mU/kg(q4h～q6h) | 24 mU(q4h) | 65 | 0.5 | 5～10 | 皮试 |
| 苯唑西林 | 75 mg/kg(q8h～q12h) | 100～150 mg/kg(q6h～q8h) | 200 mg/kg(q6h) | 9～12 g(q4h) | 90～94 | 0.5 | 9～20 | 皮试，高胆红素血症新生儿禁用 |
| 奈夫西林 | 75 mg/kg(q8h～q12h) | 100～150 mg/kg(q6h～q8h) | 200 mg/kg(q6h) | 9～12 g(q4h) | 90～94 | 0.5 | 9～20 | 皮试，高胆红素血症新生儿禁用 |
| 氨苄西林 | 150 mg/kg (q8h) | 200 mg/kg(q6h～q8h) | 300 mg/kg (q6h) | 12 g(q4h) | 18～22 | 1.2 | 13～14 | 皮试 |
| 万古霉素 | 20～30 mg/kg(q8h～q12h) | 30～45 mg/kg(q6h～q8h) | 60 mg/kg(q6h) | 30～45 mg/kg(q8h～q12h) | 10～55 | 4～6 | 7～14 | (1)监测肾功能；(2)给药第5剂(肾功能不全需延后)前半小时监测血药谷浓度，目标范围15～20 μg/mL，据以调整剂量；(3)完善听力筛查；(4)次输注时间>1 h |
| 利奈唑胺 | 30 mg/kg(q8h) | 1.2 g(q12h) | 31 | 5 | 60～70 | 监测血常规，警惕血小板减少 | ||
| 头孢曲松 | － | － | 80～100 mg/kg(q12h～q24h) | 4 g(q12h～q24h) | 85～95 | 8 | 8～16 | 禁忌证：(1)同时给予含钙输液。但只要输液通道在输液间冲洗或使用不同输液通道，即可依次给予[4]，建议间隔2 h以上。(2)3个月以下婴儿有如下情况者：早产儿、黄疸、酸中毒 |
| 头孢噻肟 | 100～150 mg/kg(q8～q12h) | 150～200 mg/kg(q6h～q8h) | 225～300 mg/kg(q6h～q8h) | 8～12 g(q4h～q6h) | 30～51 | 1.5 | 10 | |
| 头孢他啶 | 100～150 mg/kg(q8h～q12h) | 150 mg/kg(q6h～q8h) | 150 mg/kg (q8h) | 6g(q8h) | 10 | 1.9 | 20～40 | |
| 头孢吡肟 | － | － | 150 mg/kg (q8h) | 6g(q8h) | 20 | 2 | 10 | |
| 美罗培南 | － | － | 120 mg/kg (q8h) | 6g(q8h) | 2 | 1 | 2 | 不可与丙戊酸合用；对严重耐药菌感染可考虑延长输注时间 |
| 氯霉素 | 25 mg/kg(q24h) | 50 mg/kg(q12h～q24h) | 75～100 mg/kg(q6h) | 4～6g(q6h) | 25～50 | 4.1 | 45～89 | 新生儿禁用，儿童不作为首选，警惕骨髓抑制 |
| 庆大霉素 | 5 mg/kg (q12h) | 7.5 mg/kg(q8h) | 7.5 mg/kg (q8h) | 5 mg/kg(q8h) | 0～10 | 2.5 | 0～30 | (1)我国不作为首选；(2)监测肾功、听力筛查；(3)推荐监测血药浓度 |
| 阿米卡星 | 15～20 mg/kg (q12h) | 30 mg/kg(q8h) | 20～30 mg/kg(q8h) | 15 mg/kg(q8h) | 0～10 | 2.5 | 0～30 | |
| 环丙沙星 | － | － | － | 0.8～1.2g(q8h～q12h) | 20～40 | 4 | 26 | 仅在其他药物耐药或治疗无效时考虑使用，属超说明书用药 |
| 莫西沙星 | － | － | － | 400mg(24) | 30～50 | 10～14 | 750 | |
| 利福平 | － | 10～20 mg/kg (q12h) | 10～20 mg/kg(q12h～q24h) | 600mg(q24h) | 80 | 2～5 | － | 监测肝功能 |
复方磺胺甲 唑(按甲氧苄含量计) | － | － | 10～20 mg/kg(q6h～q12h) | 10～20 mg/kg(q66h～q12h) | 10 | 40～50 | 2个月以下禁用，警惕过敏、肾功能损害，保证液体入量 | |
细菌性脑膜炎患者抗生素治疗疗程主要来源于专家意见和临床经验，而非临床试验结果[1,4,7]。不同指南对于抗感染治疗疗程的推荐存在细微差异，见表6。2017年IDSA医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南推荐，凝固酶阴性葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌治疗应持续10～14 d(根据脑脊液检查结果与临床情况而定，部分专家意见推荐革兰阴性杆菌治疗应持续21 d)[7]。需要强调的是指南推荐并非标准方法，疗程应结合患者脑脊液检查结果、临床疗效及影像学改善情况而个体化调整。
细菌性脑膜炎推荐疗程 (d)
Recommended course of treatment for bacterial meningitis (d)
细菌性脑膜炎推荐疗程 (d)
Recommended course of treatment for bacterial meningitis (d)
| 病原菌 | IDSA[1,2] | NICE[3] | NSW[4] | ESCMID[12] |
|---|---|---|---|---|
| 无乳链球菌 | 14～21 | ≥14 | 14 | |
| 革兰阴性杆菌 | 21 | ≥21 | 21 | |
| 李斯特菌 | ≥21 | ≥21 | 21 | ≥21 |
| 脑膜炎奈瑟菌 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 流感嗜血杆菌 | 7 | 10 | 10 | 7～10 |
| 肺炎链球菌 | 10～14 | 14 | 14 | 10～14 |
| 金黄色葡萄球菌 | ≥14 | |||
| 新生儿疗程应更长CSF细菌培养阴性后再用2周，或总疗程≥3周 | 无病原菌结果者，<3个月患儿至少14 d，>3个月至少10 d | 培养(－)，至少7 d |
注：IDSA：美国抗感染治疗协会；NICE：国家健康及临床治疗机构；NSW：新南威尔士政府；ESCMID：欧洲临床微生物与感染性疾病协会；CSF：脑脊液 IDSA: Infectious Disease Society of America；NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence；NSW：New South Wales government；ESCMID：European Society of Clinical Microbiology and Infectious Di－seases；CSF：cerebrospinal fluid
抗生素药动学/药效学理论对于指导临床治疗具有重要作用[13]。由于儿童细菌性脑膜炎治疗中最重要的β－内酰胺类药物均为时间依赖性抗生素，应强调多次给药并严格按照给药时间间隔规范使用。对于耐药菌严重感染的患者，必要时可采用延长输注时间等方式提高治疗效果，但应注意β－内酰胺类抗生素在配制溶液中的稳定性要求。
抗生素使用期间的监护应包括：临床疗效评估、药物不良反应监测及重要注意事项的提示。疗效评估应综合患者临床症状、体征、实验室检查及影像学检查的改善情况。对于治疗效果不佳者，应从患者(合并并发症、免疫缺陷、解剖结构异常)、药物(选择不当、剂量疗程不足、不良反应等)、病原菌(耐药、导管相关定植状态)等方面综合分析，及时调整方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
